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　　近日，美國(guó)FDA宣布接受靶向IDH1的片劑Ivosidenib(Tibsovo)遞交的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)(sNDA)，用于治療攜帶異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)突變的經(jīng)治膽管癌患者;同時(shí)，授予該藥優(yōu)先審評(píng)資格，將大大縮短Ivosidenib的審評(píng)時(shí)間。

　　Ivosidenib是一種針對(duì)IDH1酶的口服靶向抑制劑。2018年，Ivosidenib曾獲批治療IDH1突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病成年患者，成為全球首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)治療IDH1突變R/RAML的藥物。

　　▌膽管癌治療困境如何破局?

　　膽管癌是一種罕見(jiàn)的侵襲性癌癥，而我國(guó)是世界上膽管癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。

　　膽管癌主要包括膽囊癌、肝內(nèi)外膽管癌，其中多數(shù)為腺癌。由于該病早期難發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)多數(shù)已到晚期。

　　目前，手術(shù)是膽管癌患者最重要的治療方案。不過(guò)，晚期患者由于失去手術(shù)機(jī)會(huì)，一線治療方案主要是標(biāo)準(zhǔn)化療。然而，很多患者的中位生存期不到1年，五年生存率幾乎為零。

　　即便部分患者可以通過(guò)手術(shù)切除，但膽管癌的復(fù)發(fā)率非常高，甚至可達(dá)80%以上。

　　近年來(lái)，靶向治療和免疫治療為晚期膽管癌帶來(lái)了新曙光。去年4月，F(xiàn)GFR激酶抑制劑Pemigatinib(Pemazyre)獲批，用于治療存在FGFR2融合/重排、不能手術(shù)的經(jīng)治膽管癌患者，為一線化療或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者提供了首款靶向治療選擇。

　　▌口服IDH1抑制劑：Ivosidenib

　　IDH1突變發(fā)生在大約13%的膽管癌患者中，是繼FGFR2靶點(diǎn)外的另一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)基因。

　　IDH1是一種重要的代謝酶，主要存在于過(guò)氧化物酶體和細(xì)胞質(zhì)中。IDH1突變常見(jiàn)于白血病、淋巴瘤、膽管癌和結(jié)直腸癌等多種血液癌癥和實(shí)體瘤中。

　　目前，對(duì)于IDH1突變的膽管癌，尚無(wú)獲批的療法，晚期患者中可用的化療選擇有限，亟需有效的創(chuàng)新療法。

　　值得一提的是，Ivosidenib已在中國(guó)獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療通過(guò)FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)攜帶IDH1突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病(AML)成年患者。

　　▌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%，靶向療法結(jié)果驚艷!

　　這一sNDA是基于ClarIDHy 3期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。ClarIDHy是一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，入組了187位先前接受過(guò)治療的IDH1突變膽管癌患者。

　　患者按2：1的比例隨機(jī)接受Ivosidenib或安慰劑治療。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，次要終點(diǎn)有總生存期(OS)、客觀緩解率、安全性和耐受性等。

　　在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上發(fā)表的結(jié)果表明：

　　與安慰劑相比，Ivosidenib使IDH1突變型膽管癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了63%(2.7個(gè)月 VS 1.4個(gè)月)，達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善的主要終點(diǎn)。

　　此外，Ivosidenib還改善了患者的總生存期。治療組和安慰劑組的中位OS分別為10.3個(gè)月 VS 7.5個(gè)月。

　　這是首個(gè)針對(duì)攜帶IDH1突變的經(jīng)治膽管癌患者的隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)。而Ivosidenib一旦獲批，將成為獲得FDA批準(zhǔn)的靶向療法，為這類(lèi)難治性患者帶來(lái)新的治療希望。