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在全球疫情持續(xù)發(fā)酵的嚴(yán)峻形勢(shì)下，F(xiàn)DA新藥審批的步履卻不曾停歇。

近日，美國(guó)FDA宣布批準(zhǔn)蛋白激酶抑制劑Qinlock(Ripretinib)作為晚期胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的四線療法，用于既往接受三種或以上激酶抑制劑療法(包括伊馬替尼)治療后病情仍進(jìn)展的GIST成年患者。FDA提前三個(gè)月批準(zhǔn)了Ripretinib，澳大利亞和加拿大的監(jiān)管部門也正在審查中。

Ripretinib是首個(gè)被批準(zhǔn)用于四線治療GIST的創(chuàng)新療法。此前，F(xiàn)DA就已授予Ripretinib優(yōu)先評(píng)審、快速通道認(rèn)定、突破性療法認(rèn)定，以及“孤兒藥”資格認(rèn)定。

善于“潛伏”的GIST

胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)是一種起源于胃腸道間葉組織的腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1～3%。在美國(guó)，每年大約有五千名成年人被診斷出患有GIST。當(dāng)胃腸道組織中形成異常細(xì)胞時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)GIST。GIST最常見(jiàn)于胃，其次小腸和大腸，也可發(fā)生在消化道的任何部位。

GIST患者的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，早期甚至沒(méi)有任何癥狀，很難被揪出來(lái)。大部分GIST存在廣譜基因突變，其中最常見(jiàn)的為KIT激酶，約占75~80%，其次為血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α，約占5~10%。

GIST對(duì)傳統(tǒng)放化療均不敏感，隨著新型分子靶向藥物的出現(xiàn)，GIST的治療已取得了巨大進(jìn)步。但對(duì)于接受現(xiàn)有治療方案后疾病仍然惡化的GIST患者，還缺乏其他有效的治療手段。

GIST靶向藥物一覽：

在過(guò)去的20年里，GIST藥物療法的開(kāi)發(fā)取得了重大進(jìn)展，F(xiàn)DA一共批準(zhǔn)了4種針對(duì)GIST患者的靶向療法：

伊馬替尼(Imatinib，商品名：格列衛(wèi))：電影《我不是藥神》中的“神藥”，2002年獲批用于晚期GIST的治療，它靶向KIT和PDGFRA蛋白，阻斷腫瘤細(xì)胞的繁殖，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

舒尼替尼(Sunitinib，商品名：索坦)：2006年獲批治療格列衛(wèi)治療失敗或不能耐受的GIST患者。

瑞戈非尼(Regorafenib，商品名：Stivarga)：2013年獲批，用于既往接受過(guò)甲磺酸伊馬替尼及舒尼替尼治療的局部晚期的、無(wú)法手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性的GIST患者。

阿伐普利尼(Avapritinib)：2020年獲批，用于治療具有PDGFRA外顯子18突變(包括PDGFRA D842V 突變)的不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST的成年患者。精準(zhǔn)靶向KIT和PDGFRA突變，對(duì)其有廣泛抑制作用。

遺憾的是，部分GIST患者對(duì)這些治療沒(méi)有反應(yīng)，腫瘤繼續(xù)惡化，而Ripretinib的批準(zhǔn)為GIST患者提供了一種新的治療選擇。

四線療法Ripretinib

Ripretinib是一種KIT/PDGFRα激酶開(kāi)關(guān)調(diào)控的抑制劑，作用機(jī)制與其他激酶抑制劑大不相同。其他很多藥物都是通過(guò)抑制激酶的ATP結(jié)合，而Ripretinib是通過(guò)與激酶的開(kāi)關(guān)口袋的兩個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致這些激酶無(wú)法從非活性構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詷?gòu)象。其獨(dú)特的作用機(jī)制，使得在使用其他藥物出現(xiàn)耐藥突變的情況下，Ripretinib仍能發(fā)揮作用。

此次FDA對(duì)于Ripretinib的批準(zhǔn)是基于INVICTUS的III期臨床研究數(shù)據(jù)，旨在評(píng)估Ripretinib在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和療效。

該試驗(yàn)招募了129名既往接受過(guò)FDA批準(zhǔn)的靶向藥物(伊馬替尼、舒尼替尼和雷戈非尼)的治療病情仍進(jìn)展的患者，按照2：1的比例隨機(jī)分配并給予Ripretinib和安慰劑的治療，比較兩組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)

在該試驗(yàn)的治療過(guò)程中，患者以28天的周期每天接受一次Ripretinib或安慰劑治療，重復(fù)治療直至發(fā)現(xiàn)腫瘤生長(zhǎng)(疾病進(jìn)展)或患者出現(xiàn)無(wú)法忍受的副作用。疾病進(jìn)展后，被隨機(jī)分配給安慰劑的患者可以選擇改用Ripretinib。

與安慰劑相比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

· Ripretinib組的PFS達(dá)到6.3個(gè)月，安慰劑組僅為1.0個(gè)月(P<0.0001);

· Ripretinib組的OS達(dá)到15.1個(gè)月，安慰劑組僅為6.6個(gè)月(P<0.0005);

· Ripretinib組的ORR達(dá)到9.4%，安慰劑組為0%(P=0.0504);

Ripretinib在無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)方面均得到改善，并顯著降低了疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，具有臨床意義上的顯著改善。

不過(guò)，需要注意的是，Ripretinib可能會(huì)對(duì)發(fā)育中的胎兒或新生嬰兒造成傷害，孕婦及哺乳期婦女慎用。

目前，Ripretinib新藥上市的申請(qǐng)也已經(jīng)被納入實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)試點(diǎn)項(xiàng)目(RTOR)和FDA腫瘤學(xué)卓越中心的Orbis試點(diǎn)計(jì)劃。