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　 多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一種由漿細(xì)胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白，從而引起廣泛骨質(zhì)破壞、反復(fù)感染、貧血、高鈣血癥、高粘滯綜合癥及腎功能不全等一系列臨床表現(xiàn)的惡性腫瘤。其常見臨床癥狀表現(xiàn)為骨髓瘤相關(guān)的器官功能損傷，即CRAB癥狀：包括血鈣增高（Calcium elevation）、腎功能損害（Renal insufficiency）、貧血（Anemia）、骨?。˙one disease），以及繼發(fā)性淀粉樣變性等。

　　多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)的第二大常見惡性腫瘤，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。我國多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈逐年增高狀態(tài)，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。根據(jù)最新發(fā)布的WHO全球癌癥統(tǒng)計報告，2018年中國新發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者20,066 例，年齡標(biāo)化發(fā)病率(ASIR) 約為10萬分之1.4；同年死亡患者14,665例；5年累計發(fā)病 人數(shù)44,643例。隨著人口的不斷增長，人口老齡化的加劇，2020年中國多發(fā)性骨髓瘤新發(fā)患者預(yù)計將達(dá)到21,286例。雖然目前我國多發(fā)性骨髓瘤診治水平取得了長足進(jìn)步，逐漸與國際水平接軌，但多發(fā)性骨髓瘤仍屬于非根治性疾病，大部分患者最終都會復(fù)發(fā)，其治療仍然面臨很大挑戰(zhàn)。

　　多發(fā)性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，復(fù)發(fā)和治療難治性仍然是主要問題，這促使人們不斷尋找新的分子靶點，精心設(shè)計調(diào)節(jié)這些靶點作用的藥物。在過去十年左右的時間里，研究的重點已經(jīng)從化療等苛刻的系統(tǒng)性治療轉(zhuǎn)移到免疫治療等更具針對性的靶向治療。更具針對性的單克隆抗體、CAR-T細(xì)胞治療、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體等多種有效對抗多發(fā)性骨髓瘤的創(chuàng)新靶向療法進(jìn)展迅速。

　　01、單克隆抗體

　　首批被批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤患者的免疫療法是單克隆抗體Daratumumab（達(dá)雷木單抗）和Elotuzumab（埃羅妥珠單抗）。第三種單克隆抗體Isatuximab于2020年3月被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤。

　　Daratumumab是強生與Genmab合作開發(fā)的一種人源化、抗CD38 IgG1單克隆抗體，與腫瘤細(xì)胞表達(dá)的CD38結(jié)合，通過補體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）、以及Fcγ受體等多種免疫相關(guān)機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。有別于傳統(tǒng)的靶向藥物，Daratumumab是首個能直接針對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上CD38蛋白的單克隆抗體藥物。

　　2015年11月，Daratumumab通過優(yōu)先審評獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，被批準(zhǔn)與來那度胺和地塞米松或者硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用于治療既往曾接受至少一種治療的多發(fā)性骨髓瘤患者。2019年7月5日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）有條件批準(zhǔn)Daratumumab進(jìn)口注冊申請，用于單藥治療復(fù)發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤（多發(fā)性骨髓瘤）成年患者，包括既往接受過一種蛋白酶體抑制劑和一種免疫調(diào)節(jié)劑且最后一次治療時出現(xiàn)疾病進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者。2019年Daratumumab全球銷售額達(dá)到29.92億美元，同比增長48%。

　　Elotuzumab是百時美施貴寶(BMS)和艾伯維(AbbVie)共同開發(fā)的一種靶向細(xì)胞表面蛋白SLAMF7（它存在于骨髓瘤細(xì)胞和NK細(xì)胞）的單克隆抗體。它通過直接靶向骨髓瘤細(xì)胞、增加NK細(xì)胞殺傷骨髓瘤細(xì)胞的能力，提供了對癌癥的雙重攻擊。該藥單藥治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的活性并不顯著，但與其他抗腫瘤藥物（如硼替佐米或來那度胺）聯(lián)合應(yīng)用時，抗骨髓瘤活性非常顯著，改善了患者的響應(yīng)率和臨床預(yù)后。

　　Elotuzumab于2015年11月30日獲FDA批準(zhǔn)上市，與來那度胺（lenalidomide）和地塞米松聯(lián)用，治療曾接受1至3次治療的多發(fā)性骨髓瘤。

　　Isatuximab是賽諾菲研發(fā)的一種IgG1嵌合單克隆抗體，靶向漿細(xì)胞CD38受體的特定表位，能夠觸發(fā)多種獨特的作用機(jī)制，包括促進(jìn)程序性腫瘤細(xì)胞死亡（凋亡）和免疫調(diào)節(jié)活性。CD38在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞上呈高水平表達(dá)，是多發(fā)性骨髓瘤和其他惡性腫瘤中抗體治療的細(xì)胞表面受體靶標(biāo)。

　　在美國和歐盟，Isatuximab均被授予了治療復(fù)發(fā)／難治多發(fā)性骨髓瘤的孤兒藥資格。目前，相關(guān)研究也正在評估Isatuximab在其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的應(yīng)用潛力。2020年3月2日，美國FDA批準(zhǔn)CD38抗體Isatuxima上市，適應(yīng)證是與泊馬度胺（pomalidomide）和地塞米松（dexamethasone）聯(lián)合治療至少接受過兩種前期療法，包括來那度胺（lenalidomide）和蛋白酶體抑制劑的成年多發(fā)性骨髓瘤患者。

　　02、CAR-T細(xì)胞治療

　　另一種針對多發(fā)性骨髓瘤的免疫療法是針對骨髓瘤細(xì)胞表面的另一靶點——B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)，該靶點在健康細(xì)胞上沒有發(fā)現(xiàn)。而BCMA靶向治療中最有前途的是CAR-T細(xì)胞治療。

　　BCMA-CAR-T細(xì)胞治療后雖然也殺傷了正常的漿細(xì)胞，但患者可以通過免疫球蛋白給藥來維持機(jī)體免疫力。因此各大CAR-T公司紛紛搶進(jìn)這一領(lǐng)域。其中包括藍(lán)鳥生物（bluebird bio）、新基制藥（Celgene）、諾華制藥（Novartis）、風(fēng)箏制藥（Kite Pharma）、朱諾醫(yī)療（Juno Therapeutics）、Cellectis、 Innovative CellularTherapeutics等生物醫(yī)藥公司，以及參與BCMA研究的賓夕法尼亞大學(xué)Abramson癌癥中心、紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心(MSKCC)、國立癌癥研究所(NCI)、中國西南醫(yī)院和斯克里普斯研究所等主要科研單位。南京傳奇、南京馴鹿、上?？茲?jì)、上海恒潤達(dá)生等國內(nèi)研發(fā)企業(yè)針對多發(fā)性骨髓瘤的BCMA-CAR-T療法都處于臨床試驗階段，目前還沒有相應(yīng)的CAR-T產(chǎn)品上市。

　　早期的研究表明BCMA-CAR-T療法是非常有效的。CAR-T療法的頭部企業(yè)藍(lán)鳥生物(Bluebird Bio)和全球制藥公司Bristol Myers Squibb去年宣布，接受過至少三種治療的患者在接受CAR-T療法后，83%的患者獲益。

　　制藥巨頭Janssen和國內(nèi)CAR-T第一個IPO的公司南京傳奇在今年5月份公布的1b/2期臨床試驗結(jié)果顯示，在中位隨訪時間為11.5個月時，所有患者對治療均有反應(yīng)，其中，客觀緩解率（ORR）保持100%，86%的患者達(dá)到了嚴(yán)格的完全緩解。

　　好醫(yī)友表示，盡管結(jié)果令人鼓舞，但是CAR-T療法并沒有完全消除多發(fā)性骨髓瘤，同時成本將是決定CAR-T療法可用性的主要因素。CAR-T療法可能會很昂貴，估計每劑的費用在37萬美元到47.5萬美元之間，而且該病會復(fù)發(fā)，所以一劑可能不夠。