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　　多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)的第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，目前仍無(wú)法治愈。我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈逐年增高狀態(tài)，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。且多發(fā)性骨髓瘤仍屬于非根治性疾病，大部分患者最終都會(huì)復(fù)發(fā)，其治療仍然面臨很大挑戰(zhàn)。

　　多發(fā)性骨髓瘤在很大程度上仍然是不可治愈的，復(fù)發(fā)和治療難治性仍然是主要問(wèn)題，這促使人們不斷尋找新的分子靶點(diǎn)，精心設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)這些靶點(diǎn)作用的藥物。在過(guò)去十年左右的時(shí)間里，研究的重點(diǎn)已經(jīng)從化療等苛刻的系統(tǒng)性治療轉(zhuǎn)移到免疫治療等更具針對(duì)性的靶向治療。更具針對(duì)性的單克隆抗體、CAR-T細(xì)胞治療、抗體偶聯(lián)藥物、雙特異性抗體等多種有效對(duì)抗多發(fā)性骨髓瘤的創(chuàng)新靶向療法進(jìn)展迅速。

　　03、抗體偶聯(lián)藥物

　　盡管CAR-T療法得到了媒體最大的關(guān)注，但它并不是唯一有希望的免疫療法。研究人員還對(duì)抗體偶聯(lián)藥物ADCs感興趣。今年8月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)葛蘭素史克（GSK）公司的Blenrep（belantamab mafodotin）作為單藥療法，用于既往接受過(guò)至少4種療法（包括抗CD38單克隆抗體、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。值得注意的是，Blenrep是全球首個(gè)獲得批準(zhǔn)的抗BCMA的抗體偶聯(lián)藥物。今年5月，Blenrep在中國(guó)獲得臨床試驗(yàn)許可，適應(yīng)癥為聯(lián)合硼替佐米和地塞米松用于治療至少接受過(guò)一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

　　Blenrep的獲批是基于DREA多發(fā)性骨髓瘤臨床試驗(yàn)項(xiàng)目結(jié)果，該研究納入了目前標(biāo)準(zhǔn)治療后病情仍在惡化的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R 多發(fā)性骨髓瘤）的患者。在該研究中，患者接受單藥Blenrep 2.5 mg/kg，每3周給藥1次。研究結(jié)果表明，既受中位7線治療的患者（n=97）接受Blenrep治療，總緩解率（ORR）達(dá)到31%（97.5% CI；21-43）；6個(gè)月分析時(shí)尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR），但是，其中有73%的緩解患者，其DoR等于或大于6個(gè)月。最常見(jiàn)的不良事件為角膜病變(20%)、視力下降、惡心、視力模糊、發(fā)熱、輸液相關(guān)反應(yīng)和疲勞。與CAR-T療法相比，ADCs價(jià)格低廉，易于制造和管理。它們也不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征。

　　04、雙特異性抗體

　　另一種針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的基于抗體的治療是雙特異性抗體，該抗體結(jié)合于BCMA抗原和T細(xì)胞表面的CD3蛋白。這種結(jié)合激活T細(xì)胞，使它們接近腫瘤，從而殺死腫瘤。但到目前為止，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的反應(yīng)率一直低于CAR-T治療。

　　AMG 420由美國(guó)安進(jìn)生物制藥公司研發(fā)，是一種同時(shí)靶向骨髓瘤細(xì)胞上BCMA和T細(xì)胞上CD3的雙特異性抗體。2019年的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，截止至2018年12月10日，共納入42例RR多發(fā)性骨髓瘤患者并進(jìn)行AMG 420治療（劑量為0.2-800 ?g/d），患者中位年齡為65歲，既往接受過(guò)的治療次數(shù)平均為4次，平均接受2.5周期AMG420治療。AMG420在復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤患者中的客觀緩解率可達(dá)70%（7/10）。

　　REGN5458是再生元公司基于其VelocI多發(fā)性骨髓瘤une和VelociBi技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)的可靶向BCMA和CD3的雙特異性抗體。2019年的1/2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，每周3 mg和每周6 mg REGN5458在治療多發(fā)性骨髓瘤患者時(shí)表現(xiàn)出優(yōu)異的療效，在4名患者（57%）中觀察到疾病的緩解，其中6 mg治療組中有3名患者（75%）。此外，6 mg治療組中還有2名患者（50%）達(dá)到最小殘留病灶（MRD）陰性的緩解狀態(tài)，即骨髓中未檢測(cè)到癌細(xì)胞。

　　Teclistamab（JNJ-7957）是強(qiáng)生集團(tuán)旗下楊森公司開(kāi)發(fā)的雙特異性抗體藥物，Teclistamab靶向B細(xì)胞抗原（BCMA）和T細(xì)胞表達(dá)的CD3受體，這款雙特異性抗體可以將T細(xì)胞募集到腫瘤細(xì)胞附近，并且激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊。2020年首次公布的1期劑量遞增研究結(jié)果顯示，接受不同劑量Teclistamab治療的患者中出現(xiàn)了深度緩解。270 ?g/kg劑量組中患者的總緩解率（ORR）達(dá)到67%，其中50%的患者達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR），3名患者達(dá)到完全緩解（CR）。數(shù)據(jù)截止時(shí)，在所有劑量組中，76%（16/21）得到緩解的患者仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)，80%（4/5）可以進(jìn)行最小殘余病灶（MRD）分析的患者達(dá)到MRD陰性，其中兩名患者為達(dá)到MRD陰性的完成緩解。

　　好醫(yī)友指出，雙特異性抗體的一個(gè)關(guān)鍵好處是在治療前不需要有條件的化療。相比之下，接受CAR-T細(xì)胞的人必須首先接受一種減少淋巴細(xì)胞的化療，以給予CAR-T細(xì)胞抗擊癌癥的最佳機(jī)會(huì)。與CAR-T細(xì)胞不同，雙特異性抗體不需要專門(mén)為每個(gè)個(gè)體制造，它們是現(xiàn)成的制劑，可以立即使用。然而，雙特異性抗體確實(shí)與CAR-T細(xì)胞治療有一些相同的副作用，包括細(xì)胞因子釋放綜合癥和神經(jīng)毒性。