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　   約15%～61%的宮頸癌患者在完成初始治療的2年內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，約5%的患者初診時(shí)為國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期Ⅳ期。這些晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者基本失去了手術(shù)或放療機(jī)會(huì)，采用以化療為主的個(gè)體化治療，臨床處理困難、治療有效期短、不良反應(yīng)重。

　　近年來(lái)針對(duì)晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌患者臨床嘗試了化療、靶向藥物及免疫治療。

　　化療卡鉑

　　日本臨床腫瘤組的Ⅲ期臨床試驗(yàn)JCOG-0505比較了紫杉醇(135 mg/m2)＋順鉑(50 mg/m2)、紫杉醇(175 mg/m2)＋卡鉑(曲線下面積＝5)兩種方案治療轉(zhuǎn)移性或持續(xù)進(jìn)展型宮頸癌共253例，結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)，中位OS分別為18.3、17.5個(gè)月(P＝0.032)，ORR分別為58.8%(95%CI為48.6%～68.5%)、62.6%(95%CI為52.3%～72.2%)，P＝0.665。

　　對(duì)于先前未接受過順鉑治療的患者，紫杉醇＋順鉑組和紫杉醇＋卡鉑組的中位OS分別為23.2、13.0個(gè)月(HR＝1.571，95%CI為1.062～2.324)。

　　紫杉醇＋順鉑方案的優(yōu)勢(shì)明顯，但紫杉醇＋卡鉑方案的臨床不良事件發(fā)生率低，包括中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺少性發(fā)熱、血清肌酐水平升高、治療中斷等，且患者住院時(shí)間短，臨床使用便捷，因此對(duì)于既往使用過順鉑化療者，卡鉑可作為首選藥物。

　　培美曲塞

　　培美曲塞是用于治療肺腺癌及惡性胸膜間皮瘤的抗葉酸制劑。

　　Lorusso等應(yīng)用培美曲塞單藥治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌(培美曲塞500 mg/m2，間隔21 d)，部分緩解(PR)為13.9%，PFS為10周，OS為35周。

　　Miller等用培美曲塞加順鉑治療晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌(培美曲塞500 mg/m2，順鉑50 mg/m2，間隔21 d)，直至疾病進(jìn)展，ORR為31.4%，PFS為5.7個(gè)月，OS為12.3個(gè)月。

　　培美曲塞聯(lián)合順鉑治療療效可，且不良反應(yīng)可以耐受，可以作為局部晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌的治療選擇。

　　白蛋白結(jié)合型紫杉醇

　　GOG的一項(xiàng)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌的Ⅱ期臨床研究顯示，第1、8和15天予以白蛋白結(jié)合型紫杉醇125mg/m2，靜脈給藥，28 d重復(fù)，37例患者10例PR，15例疾病穩(wěn)定(SD)，中位PFS和OS分別為5.0和9.4個(gè)月，ORR為28.6%，是GOG試驗(yàn)中鉑耐藥后非鉑單藥治療宮頸癌療效較好的藥物之一。

　　因此，白蛋白結(jié)合型紫杉醇被推薦為二線化療藥物。

　　氟尿嘧啶

　　日本婦科腫瘤學(xué)組的研究將宮頸癌術(shù)后存在病理高危因素者分為單純手術(shù)組及手術(shù)＋放療組，再隨機(jī)分為口服5-氟尿嘧啶(5-FU)持續(xù)1年或未口服5-FU組，結(jié)果顯示單純手術(shù)組口服5-FU未獲益，手術(shù)＋放療組口服5-FU患者的5年生存率為83.4%，高于未口服者(P＝0.043，95%CI為0.558～0.991)，尤其是淋巴結(jié)陰性者，5年生存率為90.7%(P<0.001，95%CI為0.273～0.656)。

　　基于5-FU這些研究基礎(chǔ)及口服劑型的便捷，Katsumata等將氟尿嘧啶衍生物S-1應(yīng)用于晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌，用法為35 mg/m2，2次/d，連續(xù)28 d，休息2周后重復(fù)，直到進(jìn)展，在中位隨訪時(shí)間25個(gè)月時(shí)，中位進(jìn)展時(shí)間和中位生存期分別為5.2、15.4個(gè)月，ORR為30.6%(95%CI為15.5%～45.6%)，1年生存率為58.3%，顯示出較好的活性及安全性。

　　一項(xiàng)S-1治療晚期、復(fù)發(fā)、持續(xù)性宮頸癌的多中心Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，比較S-1聯(lián)合順鉑和順鉑單藥的療效，進(jìn)一步明確S-1的應(yīng)用價(jià)值。

　　分子靶向藥

　　抗血管生成制劑

　　宮頸癌中腫瘤相關(guān)的新生血管生成受持續(xù)人乳頭瘤病毒(HPV)感染的調(diào)控，HPV E6蛋白通過下調(diào)P53誘發(fā)一系列促血管生成途徑，如上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、增加乏氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，VEGF高表達(dá)的患者往往預(yù)后較差，常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。常見的藥物包括：貝伐珠單抗和帕唑帕尼。

　　表皮生長(zhǎng)因子受體

　　約80%的宮頸鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，EGFR高表達(dá)與腫瘤分化和不良預(yù)后相關(guān)，HPV-16 E6和E7蛋白能刺激宮頸癌上皮細(xì)胞EGFR的表達(dá)。

　　目前EGFR的靶向治療藥物一般分為小分子酪氨酸激酶抑制劑和單克隆抗體。前者主要有吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等；后者有西妥昔單抗、尼妥珠單抗。

　　免疫治療

　　腫瘤免疫治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要針對(duì)的靶點(diǎn)包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cTLA-4)、程序性死亡受體-1(PD-1)及其配體PD-L1等。

　　納武單抗是一種全人源化IgG4、抗PD-1單克隆抗體，通過抑制PD-1與配體的結(jié)合，阻斷PD-1信號(hào)通路，使T細(xì)胞恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答。宮頸鱗狀細(xì)胞癌(≥90%)和外陰/陰道癌(40%～70%)與HPV感染相關(guān)，Yang等研究結(jié)果顯示PD-L1/PD-1信號(hào)途徑參與了HPV介導(dǎo)的宮頸慢性炎癥到宮頸癌發(fā)生發(fā)展的病理過程，PD-L1和PD-1的表達(dá)可作為評(píng)估宮頸上皮內(nèi)瘤變級(jí)別和宮頸鱗狀細(xì)胞癌臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物。

　　2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)臨床研究的初期結(jié)果：納武單抗單藥治療與病毒相關(guān)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌、陰道癌和外陰癌患者療效的Ⅰ/Ⅱ期研究，24例入組患者中19例為宮頸癌患者，ORR為20.8%，疾病控制率為70.8%，PFS為5.5個(gè)月。達(dá)到緩解者均為宮頸癌患者，其中5例患者完全緩解(CR)或PR，ORR為26.3%，期待研究的最終報(bào)告。

　　2019年，帕博利珠單抗獲批晚期或復(fù)發(fā)宮頸癌二線治療?？傊?，順鉑＋紫杉醇仍然是復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療。

　　對(duì)曾接受過鉑類化療的復(fù)發(fā)者，再次化療的療效隨著PFI的延長(zhǎng)，有效率提高?？ㄣK由于其低毒性可替代順鉑治療復(fù)發(fā)晚期宮頸癌，尤其是既往接受過順鉑化療及需要保護(hù)腎臟功能者。

　　好醫(yī)友表示，目前EGFR抑制劑、mTOR抑制劑、西妥昔單抗等其他靶向藥的療效有限，貝伐珠單抗和帕博利珠單抗是目前被推薦應(yīng)用于宮頸癌的靶向和免疫藥物。