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　　近十年來，晚期結(jié)直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的靶向治療進(jìn)展突飛猛進(jìn)，顯著改善了患者的生存時(shí)間。然而，免疫治療卻始終在低谷徘徊，無論是免疫細(xì)胞治療，腫瘤疫苗，溶瘤病毒，免疫激動(dòng)型抗體等均未見明確療效。直到免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，為腸癌免疫治療帶來一絲曙光。

　　目前臨床應(yīng)用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括PD-1/PD-L1抑制劑及CTLA-4抑制劑，其主要作用機(jī)制是阻斷免疫檢查點(diǎn)對效應(yīng)T細(xì)胞的抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫的作用。與肺癌，惡性黑色素瘤，腎癌等免疫治療敏感的瘤種不同，腸癌的免疫治療以微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）/ 錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）為標(biāo)志物，清晰地分為兩大陣營，本文擬盤點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在MSI-H及微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）/微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（MSI-L）兩大類mCRC中的相關(guān)研究與最新進(jìn)展。

　　一、MSI-H結(jié)直腸癌

　　臨床數(shù)據(jù)表明，MSI-H/dMMR約存在于10%左右的結(jié)直腸癌病例，且在右半結(jié)腸（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出現(xiàn)。2015年開始，無論是帕博麗珠單抗還是納武利尤單抗均在MSI-H晚期CRC患者的后線治療中顯示出療效。后線出色的療效推動(dòng)著免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療向一線治療進(jìn)發(fā)。

　　2020年ASCO結(jié)直腸癌領(lǐng)域最受關(guān)注的研究為KEYNOTE-177研究，在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一線治療中，頭對頭比較了帕博利珠單抗和研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療（mFOLFOX6或FOLFIRI±貝伐珠單抗或西妥昔單抗）的療效。結(jié)果顯示，帕博利珠單抗單藥組無論是PFS還是ORR均顯著優(yōu)于化療聯(lián)合靶向治療組（PFS 16.5m 對照 8.2m；ORR 43.8% 對照 33.1%）。此外CheckMate 142研究中的晚期一線mCRC治療組，采用納武利尤單抗聯(lián)合小劑量伊匹木單抗的雙藥方案，研究結(jié)果顯示，雖然僅納入45名患者，但ORR達(dá)到69%，2年P(guān)FS達(dá)到74%。

　　我們從這兩個(gè)研究中，可以得到如下臨床啟示：1）在MSI-H患者中，晚期一線的化療靶向治療將被免疫檢查點(diǎn)抑制劑取代，國內(nèi)外指南都將被改寫。2）研究提示MSI-H 患者是一群特殊的患者，他們的治療將與其他患者完全不同，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療對這些患者開啟了一條嶄新的治療之路，chemo-free也許會(huì)成為現(xiàn)實(shí)。MSI的檢測應(yīng)更加得到重視，初診即應(yīng)該檢測明確。

　　新輔助及輔助領(lǐng)域的探索也逐漸展開。NICHE研究中，對伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗用于早期CRC術(shù)前新輔助治療的效果進(jìn)行了評估。結(jié)果提示，100%的dMMR腫瘤得到了明顯緩解，部分患者的明顯腫瘤殘存可降到0%。輔助治療方面，阿替利珠單抗聯(lián)合FOLFOX方案對照FOLFOX方案用于III期dMMR結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的研究正在進(jìn)行中，讓我們期待最終的結(jié)果。

　　總的來說，免疫治療在MSI-H結(jié)直腸癌中正如火如荼的推進(jìn)。后線治療，單藥PD-1即有較好的療效，雙免聯(lián)合方案療效更優(yōu)；一線治療單藥帕博利珠單抗單抗完勝標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合靶向，而雙免方案顯示出更優(yōu)的療效，值得大樣本人群進(jìn)一步驗(yàn)證；新輔助治療，雙免方案初顯令人驚喜的療效，輔助治療正在進(jìn)行，期待最終的結(jié)果。

　　二、MSS/MSI-L結(jié)直腸癌

　　在臨床實(shí)踐中，絕大部分腸癌患者是MSS表型，對比MSI-H mCRC人群，免疫治療在MSS/MSI-L mCRC 人群中的療效并不明朗。既往多個(gè)臨床研究提示，單藥PD-1抑制劑對MSS 患者無效。各種聯(lián)合治療方案成為MSS型患者免疫治療的潛在突破口。

　　研究對免疫聯(lián)合免疫方案進(jìn)行了評估，試驗(yàn)組采取durvalumab+tremelimumab雙免疫治療，目標(biāo)人群也是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的后線患者。與最佳支持治療的對照組相比較，雙免疫組OS顯著延長，但PFS未見延長，有效率僅1%。后續(xù)分析顯示，雙免疫治療的OS獲益主要是來源于腫瘤突變負(fù)荷＞28mts/Mb的患者。

　　抗血管生成藥物具有調(diào)節(jié)免疫，改善腫瘤微環(huán)境的作用。2019年ASCO會(huì)議報(bào)導(dǎo)了REGONIVO研究，即聯(lián)合納武單抗和瑞戈非尼治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的后線復(fù)治的mCRC患者，在25例mCRC患者獲得了33%的有效率，進(jìn)而獲得廣泛關(guān)注。

　　接下來，抗血管藥物與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合方案在晚期腸癌后線治療的研究如雨后春筍般開展，包括2020 ASCO上公布的瑞戈非尼聯(lián)合Avelumab（REGOMUNE），呋喹替尼+信迪利單抗，MEK抑制劑+貝伐+帕博利珠方案的研究，2020 ESMO上公布的瑞戈非尼+特瑞普利單抗，卡瑞利珠聯(lián)合阿帕替尼，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼方案的結(jié)果。但研究結(jié)果差強(qiáng)人意，ORR在15%左右，mPFS在3個(gè)月左右。

　　抗EGFR是晚期腸癌治療中另一個(gè)重要靶點(diǎn)，西妥昔單抗的再挑戰(zhàn)是近年來研究熱點(diǎn)。II期CAVE研究旨在探索西妥昔單抗聯(lián)合avelumab作為RAS野生型mCRC一線經(jīng)EGFR抑制劑藥物治療有效后的后線“再挑戰(zhàn)”策略。結(jié)果顯示入組的77例患者mOS為13.1個(gè)月，mPFS為3.6個(gè)月，雖然ORR僅為6.1%，DCR達(dá)73%，是值得進(jìn)一步探索的方案。

　　以上的研究均為MSS型mCRC后線治療的探索，一線和二線治療的探索也逐漸開展。2020ESMO大會(huì)上公布了一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX7一線治療（隊(duì)列B）/帕博利珠單抗聯(lián)合FOLFIRI二線治療（隊(duì)列D）MSS型mCRC的研究，結(jié)果顯示隊(duì)列B的ORR 58%，DCR 94%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）10.3個(gè)月，而隊(duì)列D分別為 16%，63%和17.4個(gè)月。雙免聯(lián)合化療的化療方案也在一線治療進(jìn)行了探索，durvalumab+tremelimumab聯(lián)合FOLFOX方案在16例患者中取得了62.5%的ORR，其中25%的患者獲得CR。從數(shù)值上看優(yōu)于單免聯(lián)合方案，但副反應(yīng)也是需要考量的因素。我們期待免疫與傳統(tǒng)化療和靶向治療的聯(lián)合在一線治療也會(huì)帶來更好的生存。

　　在MSS型結(jié)腸癌新輔助治療方面，NICHE研究的初步探索告訴我們，新輔助納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗的雙免方案反應(yīng)率較差，尚不足以做為這類患者的常規(guī)治療開展。輔助治療領(lǐng)域，免疫治療尚無數(shù)據(jù)。

　　從以上研究中，好醫(yī)友了解到，對于MSS/MSI-L CRC患者，后線治療單藥無效，PD-L1聯(lián)合MEK抑制劑不優(yōu)于瑞戈非尼，PD-L1+CTLA4雙靶向聯(lián)合可對部分TMB高的患者有效，REGONIVO模式的值得期待，而Avelumab+愛必妥的再挑戰(zhàn)方案仍需更多的數(shù)據(jù)支持。一線或二線治療中，PD-1±CTLA4聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療非常值得期待，或許能開拓免疫治療在MSS患者中的新天地。