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　　膀胱癌是全球第十大常見惡性腫瘤，2018年中國新發(fā)膀胱癌患者82270例，發(fā)病率為5.8/10萬。其中，非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）占大多數(shù)，總體預(yù)后較為樂觀，即使高?；颊?0年腫瘤特異性生存率也可達到70%~85%，但NMIBC的5年復(fù)發(fā)率高達31%~78%，給患者和社會帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

　　NMIBC 的生物學(xué)行為和表現(xiàn)

　　在生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)上，高危NMIBC是一種異質(zhì)性較強的腫瘤，不論是復(fù)發(fā)（31%~78%）抑或進展（0.8%~45%）的風(fēng)險均存在較大變異度，這在一定程度上解釋了既往T1期高危NMIBC臨床研究中不同隊列的臨床治療結(jié)果差異性較大。T1期NMIBC患者確診后的5年死亡率達10~34%，因此這類腫瘤具有侵襲性并威脅患者生命。究其原因：其一，診斷因素，進行經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)（TURBT）或病理活檢時，術(shù)者沒有切到膀胱固有肌層，病灶體積過小或腫瘤基底燒灼導(dǎo)致病理診斷準(zhǔn)確性受到影響等，以上因素導(dǎo)致T2期患者被低估，而誤判為T1期患者進行治療和預(yù)后分析；其二，腫瘤生物學(xué)因素，侵襲性的病灶難以完全切除，進而出現(xiàn)疾病進展。

　　T1期膀胱癌治療上最具挑戰(zhàn)之處在于如何及時、準(zhǔn)確地辨別及區(qū)分卡介苗（BCG）治療期間可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和進展的患者，以及什么樣的患者可以從早期根治性膀胱切除術(shù)中獲益。盡管已有基于膀胱黏膜肌層浸潤性情況的亞分期預(yù)后模型（如T1a/T1b/T1c），但這些模型并未在臨床中廣泛使用。對于具有侵襲傾向的T1期膀胱癌（例如二次電切時仍有T1期腫瘤，腫瘤脈管浸潤，尿路上皮癌特殊組織學(xué)變異）需盡早進行膀胱癌根治性切除術(shù)。

　　高危NMIBC在TURBT術(shù)后首選BCG進行膀胱灌注治療。歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）指南，推薦進行1~3年BCG的膀胱維持灌注治療。美國泌尿外科學(xué)會（AUA）指南，推薦Ta高級別、T1和Cis患者，進行BCG膀胱維持灌注治療。臨床中T1LG的NMIBC較為少見，由于各指南的標(biāo)準(zhǔn)不一，患者的腫瘤情況亦不相同。因此，在臨床實踐中，需要手術(shù)醫(yī)生和病理醫(yī)生進一步探討。高危NMIBC患者在BCG治療期間出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，是患者進展可能性較大的標(biāo)志，具有重要的臨床指示作用。

　　BCG是高危NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療

　　1976年，膀胱內(nèi)灌注BCG首次被證實是治療NMIBC的有效手段。直至今日，BCG依舊是中高危NMIBC輔助治療的首選方式。雖然研究表明，多種膀胱內(nèi)灌注治療的藥物均可降低NMIBC復(fù)發(fā)率。但在T1期高級別的NMIBC患者中，BCG的療效尤為突出，優(yōu)于阿霉素、絲裂霉素C等化療藥物。BCG治療的亮點在于不但可以降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率，還可以降低腫瘤進展至肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）的風(fēng)險。

　　T1期NMIBC的治療：根治性切除遠遠不夠

　　對于保留膀胱失敗的NMIBC患者，根治性的膀胱切除術(shù)的地位現(xiàn)已明確。然而，對于新診斷的T1HG（T1期高級別），立即（經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)TURBT之后）或早期（Re-TURBT之后）行根治性膀胱切除術(shù)的例數(shù)近年有所增加。根據(jù)SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，早年接受手術(shù)的T1HG的患者僅4.7%。近十年，T1期膀胱癌患者接受根治性切除術(shù)的比例，從1998~2000年的5.5%，上升至2010~2012年的9.9%。2010年發(fā)表的一項多中心的大型研究，納入了1136例T1HG膀胱癌進行手術(shù)治療的患者，盡管并不知曉患者從診斷至手術(shù)的時間，但結(jié)果顯示33.4%的患者發(fā)現(xiàn)非器官局限性疾病，49.7%的患者進展至MIBC，16.2%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在中位48個月的隨訪時間中，35.5%的患者死于膀胱癌轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后不佳可能與腫瘤分期被低估，以及對病灶的侵襲性特點沒有更進一步干預(yù)有關(guān)。

　　基于T1期患者疾病風(fēng)險被普遍低估這一事實，早期根治性膀胱切除術(shù)可能較BCG灌注帶來更大的生存獲益。不論是AUA還是EAU均建議對極高風(fēng)險特征（如組織學(xué)變異、淋巴脈管侵犯，尿路上皮癌的特殊變異類型等）的T1HG患者進行早期根治性膀胱切除手術(shù)。

　　BCG難治和無反應(yīng)患者的新型藥物探索

　　BCG在使用過程中亦存在著挑戰(zhàn)，主要包括三個方面：第一，BCG短缺，由于制造和供應(yīng)商有限，近幾年國外普遍存在膀胱內(nèi)灌注BCG治療短缺的問題。而國內(nèi)一二線城市三甲醫(yī)院BCG的使用尚不普及，醫(yī)生的應(yīng)用經(jīng)驗較為有限，且患者治療費用較高；第二，BCG作為減毒活菌劑，有非特異性的不良反應(yīng)，患者因副作用拒絕使用或無法堅持使用BCG；第三，BCG治療失敗或治療無反應(yīng)。

　　可喜的是，近幾年BCG難治和無反應(yīng)患者已經(jīng)成為NMIBC藥物研發(fā)的熱點人群，開展了一系列研究探索。

　　好醫(yī)友總結(jié)

　　膀胱癌的發(fā)生發(fā)展是多因素、多步驟、多階段的病理變化過程，NMIBC約占所有膀胱癌的70%～80%, 經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）是治療NMIBC最主要的手段，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高。臨床中，根據(jù)NMIBC患者的疾病風(fēng)險等級會推薦進行膀胱內(nèi)灌注化療或BCG治療。灌注化療藥物存在局限性，僅可降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。與之相比，BCG擁有更多優(yōu)勢，包括確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)（BCG治療可同時降低復(fù)發(fā)和進展風(fēng)險）和可用于治療CIS等。但BCG同樣面臨著短缺、耐藥、復(fù)發(fā)、無反應(yīng)和不可耐受的問題，在臨床實踐中亟需其他的治療方案。

　　近年來，免疫檢查點抑制劑和新型膀胱灌注藥物在BCG治療無反應(yīng)的高危NMIBC病人中進行了諸多探索，表現(xiàn)出了較有前景的結(jié)果，其中免疫檢查點抑制劑已經(jīng)獲得國際指南的推薦。當(dāng)前，高危NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險依然較高，未來隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，希望能有更有效的藥物出現(xiàn)，進一步降低NMIBC的復(fù)發(fā)率和進展率，并有可能保留住患者的膀胱，使其避免膀胱摘除。