国产女人香蕉精品视频_国产精品乱人无码伦中文āv一级在线片_AV十八岁在线免费观看_精品成人免费国产_亚洲一区二区三区伊人_两个男生相恋的vlog_香蕉视频下载.apk_日韩一区二区高潮_亚洲日韩欧美内射姐弟_国产亚洲精品A在线观看下载

      胃癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在中國位居第2位，世界范圍內(nèi)其發(fā)病率排名第5位、病死率排第2位。目前對于胃癌的治療方式主要以手術(shù)結(jié)合系統(tǒng)性化療為主，早期胃癌通常預(yù)后較好，但對于局部進(jìn)展期不可切除性和轉(zhuǎn)移性胃癌其預(yù)后較差，對于此類患者，通常認(rèn)為無法治愈，其治療目的以緩解癥狀和盡可能延長生存期為主，目前的治療方案主要是以全身綜合性系統(tǒng)性化療。

　　近年來，一些分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物的方案逐漸得到承認(rèn)，如靶向人類表皮生長因子-2（HER-2）藥物trastuzumab（Herceptin）、抗血管生成藥物lapatinib治療等，但由于胃癌的高異質(zhì)性，可用靶點(diǎn)少，目前這些藥物的臨床應(yīng)用受到了很大的限制。

　　隨著對于程序性死亡受體-1（PD-1）及其配體（PD-L1）研究的不斷進(jìn)步及深入，免疫治療再次成為了腫瘤綜合治療中的前沿話題。早在19世紀(jì)末，Coley（1991年再版）就報(bào)道了在將滅活細(xì)菌注射進(jìn)肉瘤后，可致腫瘤縮小，腫瘤的免疫治療這一概念從此刻被首次提出。

　　隨著技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，人們對于免疫系統(tǒng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間關(guān)系的理解逐漸加深，初步認(rèn)識(shí)了免疫系統(tǒng)在遏制腫瘤進(jìn)展過程中起到的關(guān)鍵作用及腫瘤本身演化逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制。迄今為止，對于腫瘤的免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)阻斷、腫瘤疫苗和過繼性免疫治療，這些免疫治療方法在多種腫瘤中得到了應(yīng)用，并取得了一定的療效。

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷治療

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷治療是目前較前沿的腫瘤免疫療法之一，其利用可以特異性結(jié)合在腫瘤細(xì)胞或者免疫細(xì)胞表面免疫檢查點(diǎn)的抗體，阻斷其作用，起到刺激免疫細(xì)胞、識(shí)別腫瘤細(xì)胞并發(fā)揮腫瘤殺傷的作用。目前研究較多的主要是針對PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）的抗體。自從2014年7月第一款PD-1抑制劑在日本上市后，截至目前，已有5種PD-1/PD-L1在歐美上市，2018年6月15日中國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)了PD-1抑制劑opdivo在中國上市，其主要治療適應(yīng)證是經(jīng)過系統(tǒng)治療無效的非小細(xì)胞肺癌（不包括敏感基因突變患者）。

　　免疫檢查點(diǎn)阻斷治療在胃癌治療中有多項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行，其中pembrolizumab是一種抗PD-1單克隆抗體，此前已獲準(zhǔn)用于黑色素瘤治療。目前有一系列研究證實(shí)pembrolizumab對PD-L1表達(dá)陽性的進(jìn)展期食管胃癌有效。

　　如Ⅰb期KEYNOTE-012試驗(yàn)評估pembrolizumab對實(shí)體瘤患者的療效，其中胃癌隊(duì)列納入了39例PD-L1陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管腺癌患者，36例患者療效可評估，可評估療效患者中有8例（22%）患者客觀緩解（無完全緩解），有5例患者發(fā)生了6次3～4級治療相關(guān)不良事件。

　　KEYNOTE-059試驗(yàn)是pembrolizumab用于治療晚期胃癌的系列Ⅱ期臨床研究，納入了3個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1是納入了259例pembrolizumab用于二線化療以上失敗的晚期胃癌患者，隊(duì)列2是納入了25例pembrolizumab聯(lián)合一線化療方案用于未接受過化療的晚期胃癌患者，隊(duì)列3納入了31例未接受過化療的PD-L1陽性晚期胃癌患者采用pembrolizumab單藥治療，隊(duì)列1客觀緩解率為11.6%、完全緩解率為2.3%，在PD-L1陽性患者中客觀緩解率為15.5%、部分緩解率為13.5%、完全緩解率為2%，而PD-L1陰性患者客觀緩解率僅為6.4%，完全緩解率2.8%；隊(duì)列2中，PD-L1陽性患者客觀緩解率為69%、總體客觀緩解率為60%；隊(duì)列3中客觀緩解率為26%、中位無進(jìn)展生存期為3.3個(gè)月，中位總生存期為20.7個(gè)月?；诖私Y(jié)果，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了晚期胃癌作為pembrolizumab治療的適應(yīng)證之一。

　　基于ATTRACTION-2試驗(yàn)的陽性結(jié)果，抗PD-1單抗nivolumab成為了首個(gè)在亞洲獲得晚期胃癌治療適應(yīng)證批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。ATTRACTION-2試驗(yàn)[14]是在日本進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了493例至少2種標(biāo)準(zhǔn)化療方案失敗的進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌患者，納入患者被隨機(jī)分為nivolumab單藥組和安慰劑組，研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性，nivolumab組的客觀緩解率為11%，中位總生存期nivolumab組優(yōu)于安慰劑組［5.3個(gè)月比4.1個(gè)月］。但是需要注意的是，ATTRACTION-2試驗(yàn)納入的患者沒有經(jīng)過PD-L1表達(dá)的篩選，其納入人群也全是亞洲人。

　　除了抗PD-1治療外，以CTLA-4為治療靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)阻斷治療也有報(bào)道，CTLA-4是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白，能夠負(fù)向調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞應(yīng)答?？笴TLA-4治療可以阻斷CTLA-4與其配體之間的相互作用，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化，浸潤腫瘤細(xì)胞，起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

　　但遺憾的是，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中晚期胃癌患者并未從CTLA-4單抗ipilimumab的治療中獲益，該研究納入了114例患者，隨機(jī)分為ipilimumab組和最佳支持治療組，其2組的中位總生存期分別為12.7和12.1個(gè)月，ipilimumab并未顯著改善患者總生存期。在CheckMate-032研究中，納入了160例接受了全身性化療方案期間疾病進(jìn)展的胃癌、食管癌以及食管胃結(jié)合部癌患者，患者被隨機(jī)分為3組接受治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nivolumab 1mg/kg + ipilimumab 3mg/kg治療的結(jié)果優(yōu)于nivolumab單藥組和nivolumab + ipilimumab 組（客觀緩解率24%比12%比8%）。

　　好醫(yī)友了解到，目前針對晚期胃癌的免疫檢查點(diǎn)抑制治療仍有多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行，進(jìn)一步篩查獲益人群和發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)靶點(diǎn)逐漸成為下一步的研究熱點(diǎn)。