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靶向藥在近十年來“異軍突起”，迅速成為腫瘤治療的“新寵”，大有壓倒常規(guī)放化療手段的趨勢(shì)?；颊卟粌H受益于靶向藥的直接療效，也得益于靶向藥的低毒、低不良反應(yīng)性。因?yàn)榘邢蛩幍漠a(chǎn)生，過去十年，肺癌死亡率一直在持續(xù)下降之中。

對(duì)于靶向藥，你是不是只知道EGFR和ALK?其實(shí)這兩類致病基因患者加起來只有全部非小細(xì)胞肺癌的20%多一點(diǎn)，如果它們是陰性的，我們還有別的靶向藥可用嗎?

或者說，除了這兩個(gè)常見的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因靶向藥，還有哪些新出現(xiàn)的藥物值得關(guān)注?好醫(yī)友這就幫你盤點(diǎn)一下。

新的靶點(diǎn)，以及新的靶向藥

十年前，最早出現(xiàn)的肺癌靶向藥是以EGFR、ALK為靶標(biāo)基因的。

十年過去了，新的靶向藥在近幾年以指數(shù)級(jí)速度快速增長著。目前國際上臨床可及的肺癌基因靶點(diǎn)已從EGFR、ALK擴(kuò)展到RET、BRAF、ROS1、MET14外顯子(跳躍突變)以及NTRK等。從去年開始，占據(jù)非小細(xì)胞肺癌基因突變比例最高的KRAS突變也有了靶向藥，并且獲得NCCN指南的推薦。

EGFR敏感突變和耐藥T790M相關(guān)靶向藥涉及多代靶向藥，其中大多數(shù)已在臨床獲批使用。

老牌靶向藥克唑替尼除了可針對(duì)ALK融合基因外，還具有抗ROS1和MET等原癌基因的受體酪氨酸激酶活性。

新的靶點(diǎn)，以RET重排為代表，目前已經(jīng)開發(fā)出的pralsetinib(BLU-667)和selpercatinib(LOXO-292)，是兩類高選擇性RET抑制劑。在臨床研究中展現(xiàn)出很好的安全性。

恩曲替尼(Entrectinib)是一種新型酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。用于局部晚期NSCLC進(jìn)展后，或者是ROS1驅(qū)動(dòng)基因陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。該藥還具有抗NTRK融合基因活性[5]，已獲FDA批準(zhǔn)。這是繼帕博利珠單抗(K藥)和拉羅替尼(Larotrectinib)后，另一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的“廣譜”抗癌藥。Larotrectinib也是針對(duì)NTRK融合的高活性靶向藥藥物。

靶向藥聯(lián)合方案——達(dá)拉非尼(Dabrafenib)+ 曲美替尼(trametinib)，分別針對(duì)MEK和BRAF突變。既往研究已證明，存在BRAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者對(duì)該方案有明確反應(yīng)。在晚期NSCLC的一線治療中，達(dá)拉非尼單藥治療有效也是明確的。

另一個(gè)少見驅(qū)動(dòng)基因——MET14外顯子(跳躍突變)，目前已有多種藥物證實(shí)有效，其中的佼佼者分別是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼(Savolitinib)等三個(gè)靶向藥。MET基因既可以是原發(fā)腫瘤的驅(qū)動(dòng)基因，也是EGFR靶向藥耐藥突變之一，因此MET靶向藥可以作為潛在的多線治療藥物。其中，沃利替尼有望成為國內(nèi)最具潛力、最早上市的MET抑制劑。

最重要的驅(qū)動(dòng)基因靶向藥，實(shí)現(xiàn)了從無到有

KRAS是NSCLC中最常見的突變，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以來，KRAS被視為NSCLC靶向治療的“噩夢(mèng)”——居然沒有合適的靶向藥可用。

這一“僵局”最終在2019年的ASCO年會(huì)上被“打破”了。針對(duì)KRAS G12C突變的靶向藥AMG510，最終以96%的疾病控制率、48%的總生存率獲得成功。FDA因此確立了AMG510用于KRAS突變肺癌治療的“孤兒藥”地位。

老靶向藥“失效”了，更新?lián)Q代讓耐藥“不是事兒”

由于非小細(xì)胞肺癌具有基因多態(tài)性，導(dǎo)致針對(duì)特定基因的靶向藥在使用一段時(shí)間后，不可避免的會(huì)出現(xiàn)“耐藥”現(xiàn)象。既往消減下去的腫瘤又重新變大了。

對(duì)耐藥機(jī)制的研究與發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了有效的三代靶向藥的開發(fā)。典型的三代靶向藥就是奧希替尼。奧希替尼針對(duì)最常見的耐藥突變——EGFR T790M，就是由于基因突變的影響，使EGFR這個(gè)受體蛋白的790號(hào)氨基酸蘇氨酸(T)換成了甲硫氨酸(M)。這進(jìn)一步促成了腫瘤對(duì)一代靶向藥的耐藥。

目前，奧希替尼已廣泛用于一代靶向藥耐藥后基因檢測(cè)EGFR T790M突變NSCLC。

除了EGFR致病突變靶向藥，針對(duì)ALK轉(zhuǎn)位的下一代靶向藥也如“雨后春筍”般不斷出現(xiàn)。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿來替尼，乃至于多靶點(diǎn)肺癌靶向藥——布加替尼，都將補(bǔ)位初代ALK抑制劑耐藥后空缺。

新一代TKI靶向藥，讓患者不再懼怕“腦轉(zhuǎn)”

有意思的是，新一代靶向藥，如前面聊到的奧希替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼等，不僅在療效上超越了初代靶向藥，而且還能很好的穿越“血腦屏障”，起到清除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶的作用。

這些藥物的顱內(nèi)活性極大的改變了肺癌患者肺外病變治療的“局勢(shì)”。以往，一旦出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)，似乎就只剩下“放療”一條路可走了。如今，靶向藥“入局”轉(zhuǎn)移病灶，真是一個(gè)“大大的”歡喜!

靶向治療的未來什么樣?

好醫(yī)友表示：隨著針對(duì)KRAS、EGFR20外顯子和HER2等靶點(diǎn)的新藥出現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌的廣泛分子檢測(cè)結(jié)果正變得越來越有價(jià)值。將來，你的基因檢測(cè)報(bào)告將成為實(shí)現(xiàn)長期控癌的“定海神針”。