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癌癥，在細胞水平上，通常被看做一種細胞生長失控疾病。細胞的生老病死都受到基因的嚴格調(diào)控，如果特定基因發(fā)生變異而使調(diào)控作用減弱甚至消失，就可能使細胞無限增殖而癌變。

在人體的免疫系統(tǒng)里，T細胞在對抗體內(nèi)可能發(fā)展成癌癥的變異細胞的過程中發(fā)揮了巨大的作用。吞噬細胞和B細胞識別這些變異細胞的變化，激活T細胞，從而啟動一個全面的破壞程序，發(fā)起對癌細胞的攻擊。這在很多情況下都能很好地發(fā)揮作用，然而癌細胞非常狡猾，它們可以發(fā)生變異并形成一種偽裝，讓自己在不被發(fā)現(xiàn)的情況下逃離免疫系統(tǒng)。

圖示：癌細胞躲過人體的免疫反應(yīng)，不受T細胞(綠色)的阻礙，它們可以繼續(xù)復制。

弗萊堡大學(University of Freiburg)和萊布尼茨漢諾威大學(Leibniz University Hannover, LUH)的研究團隊最近在《科學進展》雜志上發(fā)表了他們的研究成果，描述了在這個“免疫逃逸”過程中，關(guān)鍵蛋白是如何被激活的。

T細胞表面有一些被稱為免疫檢查點受體的蛋白質(zhì)(包括PD1，CTLA-4等)以及由這些蛋白質(zhì)觸發(fā)的信號通路。這些蛋白的作用在于調(diào)節(jié)T細胞的活性。當人體受到威脅時，會產(chǎn)生大量的T細胞來清除這些威脅。當威脅逐漸被清除時，這些T細胞表面的蛋白便會發(fā)揮作用，起到一個剎車機制，阻止健康身體的免疫反應(yīng)。這種調(diào)節(jié)機制可以防止炎癥癥狀持續(xù)太久而失控——不受抑制的炎癥癥狀包括發(fā)紅、腫脹和發(fā)燒。

癌細胞利用炎癥機制使身體在癌細胞增殖時變得無助。通過細胞培養(yǎng)和相互作用研究，研究人員發(fā)現(xiàn)，T細胞中的一種名為SHP2的信號蛋白在被癌細胞的信號激活后，會在兩個特定的位置與PD1結(jié)合。正是這種與SHP2的雙重結(jié)合促進了偽裝效應(yīng)，并完全阻斷了免疫細胞的反應(yīng)。

圖片來源網(wǎng)絡(luò)

研究小組在研究中采用了生物物理、生化和免疫學方法。他們通過修改SHP2分子研究了B細胞和T細胞的免疫反應(yīng)，測試了他們基于晶體結(jié)構(gòu)的預測和LUH團隊的磁共振分析。他們的數(shù)據(jù)精確地顯示了SHP2蛋白是如何以及在哪些區(qū)域與PD1結(jié)合的，從而揭示了可能的藥物靶點。在下一步的研究中，他們將解碼pd1的信號通路，也就是蛋白質(zhì)在細胞中的位置，它們在哪里結(jié)合，以及信號在什么時間范圍內(nèi)生效。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究人員希望開發(fā)出針對這種激活機制的藥物。在未來，它們可以改善現(xiàn)有的癌癥治療，這些治療依賴于所謂的免疫檢查點抑制劑——通過與T細胞受體結(jié)合而起作用的治療性抗體。能阻斷PD1等免疫抑制分子的抗體已被批準用于治療皮膚黑色素瘤和肺癌，它們能延長患者的生命。然而，有許多病人遭受了自身免疫反應(yīng)。研究人員表示，“預防SHP2和PD1結(jié)合的藥物將來可以用來減輕副作用，支持或替代抗體治療。”