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最近，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的一個研究小組，發(fā)現(xiàn)了腎臟腫瘤的一個新靶點。腎臟腫瘤是導(dǎo)致人類癌癥死亡的最主要常見原因之一。

在對最常見類型的腎癌——透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)的研究中，Qing Zhang博士及其同事發(fā)現(xiàn)了一種方法來治療腫瘤，同時又能保留附近的健康組織。

他們的研究揭示了一種機(jī)制，通過失去一種可以預(yù)防癌癥的蛋白質(zhì)或缺氧環(huán)境，通過癌細(xì)胞的氧敏感途徑促進(jìn)腫瘤的生長。他們的工作指向抑制一種叫做TBK1的酶，這種酶在蛋白質(zhì)丟失后變得更加活躍，這是一種潛在的抗癌策略。

Zhang說：“由于腎癌通常對最先進(jìn)的治療方法產(chǎn)生耐藥性，因此迫切需要新的治療方法。”

最近的研究表明，用一種名為低氧誘導(dǎo)因子2α(HIF2α)抑制劑的藥物治療，可以阻止某些類型的腎癌生長。但是，只有一部分腫瘤對這種療法有反應(yīng)，且大部分患者對這種療法產(chǎn)生抗藥性。研究人員需要確定可以單獨使用或與HIF2α抑制劑結(jié)合使用的其他策略。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，70%至80%的腎癌顯示出一種重要的腫瘤抑制基因von Hippel Lindau(VHL)的功能喪失。該基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物的缺失模擬了許多實體腫瘤在缺氧條件下生長的情況。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員旨在確定具有潛在治療作用的酶，以對抗腎癌和VHL蛋白損失。

“我們發(fā)現(xiàn)了一種特殊的酶，稱為TBK1(TANK結(jié)合激酶1)，這種酶在腎癌患者VHL缺失時被高度激活。”Zhang說。

TBK1是一種酶，因其在先天免疫中的作用而廣為人知。它在檢測病毒入侵的STING細(xì)胞感應(yīng)通路中起重要作用。為了研究這種酶在癌癥環(huán)境下的活性，科學(xué)家們對幾種缺乏VHL蛋白的ccRCC細(xì)胞系進(jìn)行了一系列實驗，以觀察TBK1活性降低時會發(fā)生什么。具體來說，他們使用CRISPR基因編輯技術(shù)去除了制造TBK1的基因，從藥理上降低了酶的活性，并使用小分子降解TBK1蛋白。

Zhang說：“我們發(fā)現(xiàn)抑制TBK1的活性可以減緩或阻止癌細(xì)胞的生長。”

在使用小分子阻斷TBK1活性的癌變細(xì)胞和健康細(xì)胞的對比實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，該策略抑制了VHL缺陷ccRCC細(xì)胞中的腫瘤生長，而健康細(xì)胞的正常VHL蛋白水平未受影響。這表明這種策略具有選擇性殺傷力，在不傷害健康細(xì)胞的情況下殺死癌細(xì)胞。

有觀點認(rèn)為在大多數(shù)腫瘤中會發(fā)生缺氧，因此該研究具有更廣泛的意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺氧可以通過與VHL喪失相同的機(jī)制，即通過細(xì)胞的氧敏感途徑來增加TBK1活性。Zhang說：“我們相信，以TBK1為靶點并控制它的活性，可能會對其他癌癥患者有益。”

TBK1是先天免疫系統(tǒng)抗病毒反應(yīng)中細(xì)胞信號傳導(dǎo)的核心，因此研究人員希望了解該蛋白的免疫系統(tǒng)活性是否與他們在腎癌中觀察到的效應(yīng)有關(guān)。為此，他們研究了TBK1耗盡的癌細(xì)胞，是否受到控制細(xì)胞先天免疫應(yīng)答途徑的基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)的影響。該發(fā)現(xiàn)表明，TBK1在癌癥中的新作用不同于該酶在免疫系統(tǒng)中的功能。

下一步嘗試優(yōu)化本研究中使用的小分子的效率，并在小鼠中生長的ccRCC腫瘤細(xì)胞中對其進(jìn)行測試。此外，來自其他實驗室的最新研究表明，TBK1的耗竭可以提高稱為免疫檢查點抑制劑的一類抗癌藥物的有效性。

Zhang表示，TBK1是一種很有潛力的腎癌治療靶點。