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肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，它最致命的一點(diǎn)就是轉(zhuǎn)移。

6月27日發(fā)表在《細(xì)胞》雜志的一項(xiàng)新研究解釋了為什么肺癌在某些基因突變的患者中擴(kuò)散得更快，并表明長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為具有預(yù)防作用的維生素E可能會(huì)導(dǎo)致同樣的傳播。

由紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院(NYU School of Medicine)和珀?duì)栺R特癌癥中心(Perlmutter Cancer Center)的研究人員領(lǐng)導(dǎo)，在小鼠和人類(lèi)組織中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)揭示了BACH1蛋白與癌細(xì)胞遷移和組織侵襲之間的關(guān)系。

圖示：胸部X光片上顯示的肺癌 來(lái)源：James Heilman, MD/Wikipedia

大約40%的肺癌是腺癌，它是由分泌粘液的細(xì)胞形成的。其中22%的病例在確診時(shí)已經(jīng)擴(kuò)散到肺外組織。

最新發(fā)表的這項(xiàng)研究圍繞著基因隨機(jī)突變展開(kāi)。這樣的突變?cè)谡麄€(gè)DNA代碼中不斷發(fā)生。盡管有許多已被淘汰，但有一些仍然存留，它們要么沒(méi)有任何影響，要么導(dǎo)致疾病，或者作為進(jìn)化的一部分幫助細(xì)胞在不斷變化的環(huán)境中更好地生存。

例如，有些突變已被發(fā)現(xiàn)有助于肺腺癌細(xì)胞在氧化應(yīng)激下存活。氧化應(yīng)激過(guò)程中，會(huì)生成反應(yīng)性強(qiáng)、破壞細(xì)胞的分子(氧化劑)，它們被視為細(xì)胞燃料“燃燒”產(chǎn)能的副產(chǎn)品。癌細(xì)胞需要額外的燃料來(lái)支持它的野蠻生長(zhǎng)，產(chǎn)生更多的氧化劑，并更多地依賴(lài)于天然產(chǎn)生的抗氧化劑來(lái)中和它們。

過(guò)去的研究表明，大約30%的非小細(xì)胞肺癌(包括腺癌)通過(guò)獲得突變而茁壯成長(zhǎng)。這種突變?cè)黾恿说鞍踪|(zhì)NRF2的水平(NRF2可激活增加抗氧化生成的基因)，或使以破壞NRF2為目標(biāo)的KEAP1基因失效。

更復(fù)雜的是，氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致一種叫做亞鐵血紅素的化合物的釋放。亞鐵血紅素以其在血紅蛋白中的作用--攜帶氧氣的血紅細(xì)胞色素--而聞名，它的自由形態(tài)也能增強(qiáng)氧化應(yīng)激。細(xì)胞通過(guò)制造更多的血紅素氧化酶-1 (HO1)來(lái)保護(hù)自己免受血紅素驅(qū)動(dòng)的氧化劑波的傷害，因?yàn)檠t素氧化酶-1 (HO1)可以中和血紅素。

HEME OXYGENASES圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

通過(guò)已被改造的缺乏KEAP1基因(從而增加NRF2水平)的肺腺癌小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，NRF2水平過(guò)高，以及相關(guān)抗氧化劑的過(guò)量生產(chǎn)，會(huì)促進(jìn)HO1的產(chǎn)生。更多的HO1活性意味著更少的活性血紅素。而研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血紅素會(huì)與FBOX22蛋白結(jié)合導(dǎo)致BACH1分解，這點(diǎn)很重要，因?yàn)檫@就解釋了為什么NRF2活性增加會(huì)增加BACH1的水平。

研究者說(shuō)，通常情況下NRF2驅(qū)動(dòng)的、抗氧化劑依賴(lài)的BACH1水平的增加是短暫的，只在短暫的氧化應(yīng)激爆發(fā)時(shí)激活，而且不太可能會(huì)上升到通過(guò)BACH1觸發(fā)細(xì)胞遷移的水平。但是，新的數(shù)據(jù)表明，足夠多的增長(zhǎng)會(huì)蓋過(guò)限制BACH1水平的機(jī)制。

此外，對(duì)人類(lèi)腫瘤組織的分析顯示，HO1和BACH1在已擴(kuò)散的人類(lèi)肺癌細(xì)胞中，以及在晚期肺癌中均有較高的水平。有一種理論認(rèn)為，氧化應(yīng)激防御和遷移進(jìn)化到重疊的狀態(tài)，使局部面臨極端壓力的癌細(xì)胞能夠遷移到更好的地方。

接下來(lái)，研究小組試圖探索HO1抑制劑是否可以在臨床試驗(yàn)中用于減緩或預(yù)防肺癌的擴(kuò)散。HO1抑制劑已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療被稱(chēng)為卟啉的遺傳性疾病。

圖片來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物化學(xué)和分子藥理學(xué)部門(mén)主任、高級(jí)研究作者M(jìn)ichele Pagano, MD說(shuō)：“我們的研究結(jié)果明確了圍繞BACH 1的機(jī)制網(wǎng)，并表明有一種已獲批的藥物類(lèi)別有望對(duì)抗30%的肺腺癌的擴(kuò)散。”

值得一提的是，由瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院生物科學(xué)和營(yíng)養(yǎng)學(xué)系教授Martin Bergo博士領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究，也表明作為膳食補(bǔ)充劑的維生素E也會(huì)通過(guò)影響B(tài)ACH1來(lái)增加肺癌擴(kuò)散的幾率。該研究發(fā)表在同一版《細(xì)胞》雜志上。

紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)助理教授Thales Papagiannakopoulos, Ph.D.說(shuō)：“和我們團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的NRF2和KEAP1基因突變一樣，對(duì)于肺癌患者而言，服用維生素E可能也會(huì)導(dǎo)致增加癌癥擴(kuò)散的能力。我們希望這些發(fā)現(xiàn)有助于消除維生素E等抗氧化劑有助于預(yù)防各種癌癥的誤解。”

來(lái)源：NYU Langone Health

編譯：好醫(yī)友

原始鏈接：https://medicalxpress.com/news/2019-06-antioxidants-lung-cancer.html