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CAR-T細(xì)胞療法是癌癥治療領(lǐng)域最當(dāng)紅的革命性療法。它通過基因工程改造患者自身的T細(xì)胞，讓它們變成攻擊癌癥的“飛毛腿導(dǎo)彈”。

2017年，美國FDA已批準(zhǔn)兩款靶向CD19抗原的CAR-T療法(Kymriah和Yescarta)，用于治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。

美國邁阿密大學(xué)西爾維斯特綜合癌癥中心臨床醫(yī)學(xué)副教授Lazaros J.Lekakis博士說，CAR-T細(xì)胞療法給ALL和DLBCL患者帶來了新希望。對于這些患者來說，傳統(tǒng)療法效果有限，預(yù)后不佳。

在DLBCL患者中，CAR-T細(xì)胞療法Axicabtagene Ciloleucel(Yescarta)不僅在臨床試驗(yàn)中效果優(yōu)異，而且最近的數(shù)據(jù)表明，其在臨床實(shí)踐中也有相同的療效。早期臨床數(shù)據(jù)顯示，Yescarta誘導(dǎo)的無進(jìn)展生存期(PFS)為6.18個月(ZUMA-1試驗(yàn)為5.8個月)，輸注后第30天有效率為79%，總有效率為82%。

在ALL患者中，另一款CAR-T細(xì)胞療法Tisagenlecleucel(Kymriah)在ELIANA研究中也獲得了令人振奮的結(jié)果。2018年ASH年會上提供的最新數(shù)據(jù)中，該療法的2年無復(fù)發(fā)生存率為62%。

Lekakis博士表示，關(guān)于CAR-T療法還有一些問題有待解決，例如毒性問題等。在最近一次有關(guān)血液學(xué)惡性腫瘤的采訪中，他討論了CAR-T細(xì)胞療法的前景以及一些待解決的問題。

01. CAR-T細(xì)胞療法目前對哪些患者更具潛力?

CAR-T細(xì)胞療法適用于CD19陽性的復(fù)發(fā)/難治性ALL兒童或25歲以下成人，以及標(biāo)準(zhǔn)療法或自體干細(xì)胞移植難以治療的DLBCL患者。

02. CAR-T細(xì)胞療法對這些患者產(chǎn)生了什么影響?

影響是巨大的。難治性DLBCL患者在R-CHOP化療和挽救性化療失敗后，醫(yī)生不能給他們進(jìn)行自體干細(xì)胞移植。這些病人有資格參加臨床試驗(yàn)，但通常情況下獲益有限。然而，CAR-T細(xì)胞療法對80%的難治性患者有反應(yīng)，其中58%的患者完全緩解(CR)。在ZUMA-1試驗(yàn)中，經(jīng)過26個月的隨訪，37%的患者沒有疾病跡象。

03. CAR-T細(xì)胞療法研究現(xiàn)狀?

目前的臨床研究正在嘗試使用雙靶點(diǎn)CAR-T療法，不僅針對CD19，也針對其他抗原，如CD22。因?yàn)橛袝r我們會看到CD19陰性的癌細(xì)胞從CAR-T細(xì)胞的攻擊中逃脫。在多發(fā)性骨髓瘤中，有來自多家公司的靶向BCMA的CAR-T療法，也有其他公司將CAR-T療法與PD-1/PD-L1抑制劑相結(jié)合，試圖避免T細(xì)胞衰竭。結(jié)果確實(shí)讓T細(xì)胞在患者體內(nèi)多了幾周的存活時間。此外，CAR-T療法與來那度胺(Revlimid))和利妥昔單抗(Rituximab)的三聯(lián)組合療法也顯示出成效。據(jù)統(tǒng)計，全球有超過100項(xiàng)正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，靶向其他靶點(diǎn)的CAR-T療法也可獲得較高的緩解率。

04. 2018年ASH年會上CAR-T療法有哪些數(shù)據(jù)令人振奮?

Axi-cel的臨床數(shù)據(jù)非常令人驚訝。因?yàn)楹芏嗳苏J(rèn)為ZUMA-1的數(shù)據(jù)不會在現(xiàn)實(shí)生活中重現(xiàn)。這項(xiàng)研究有非常嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，然而實(shí)際數(shù)據(jù)顯示，200多名患者在沒有進(jìn)行臨床試驗(yàn)的情況下接受治療，其完全緩解率與ZUMA-1幾乎相同。我們不只是在試驗(yàn)中看到如此驚人的結(jié)果，而且在生活中真實(shí)地重現(xiàn)了。

05. CAR-T細(xì)胞療法有哪些未解決的問題?

一個主要的問題是一些患者沒有持續(xù)的反應(yīng)(約30%~50%)。他們一開始是有反應(yīng)的，但很快就復(fù)發(fā)了。

這不僅是CD19陰性癌細(xì)胞的逃逸，因?yàn)榘邢蚱渌悬c(diǎn)的CAR-T療法臨床試驗(yàn)中也面臨患者復(fù)發(fā)的問題，所以似乎還有其他因素在起作用。一個可能的原因在于，腫瘤微環(huán)境或許可以保護(hù)癌細(xì)胞免受CAR-T細(xì)胞的攻擊。T細(xì)胞衰竭是另一個重要問題，許多相關(guān)的治療方法正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。

另一個挑戰(zhàn)是毒性。我們該如何對付CAR-T細(xì)胞療法的毒副作用(細(xì)胞因子風(fēng)暴)?目前，對于3/4級不良反應(yīng)，我們會給予高劑量類固醇，有時出現(xiàn)2級神經(jīng)毒性也需要這樣處理，但我們并不知道皮質(zhì)類固醇對T細(xì)胞的實(shí)際影響。另外，對于諸如腦水腫這樣非常罕見的嚴(yán)重并發(fā)癥，我們不知道該如何治療。這是最嚴(yán)重的神經(jīng)毒性并發(fā)癥，多數(shù)情況下是致命的。這種情況只發(fā)生在1%~2%的患者身上，因此無法進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

最后，還有一個問題是，當(dāng)這些DLBCL患者達(dá)到CR時，我們應(yīng)該讓他們進(jìn)行移植還是等待?約58%的患者進(jìn)入CR，但其中37%的患者在26個月后仍然沒有疾病跡象。所以我們該如何判斷誰是那21%?我們應(yīng)該嘗試將其與靶向另一抗原的藥物結(jié)合嗎?CAR-T細(xì)胞最終會離開身體，那么我們還應(yīng)該做些什么來幫助患者呢?干細(xì)胞移植的最佳時機(jī)是什么時候?現(xiàn)在的情況是，對于復(fù)發(fā)的病人，我們幾乎無能為力。

另外，日前《Nature Reviews Clinical Oncology》上發(fā)表的一篇綜述，也盤點(diǎn)了制約CAR-T療法的種種障礙，包括：患者無法進(jìn)入緩解期、癌癥復(fù)發(fā)、細(xì)胞因子風(fēng)暴等問題。而且，如何將CAR-T療法擴(kuò)展到B細(xì)胞血液腫瘤以外的癌癥領(lǐng)域，將是另一個重要課題。