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近日，在MD癌癥中心的研究人員領(lǐng)導的一項II期臨床試驗中，達拉菲尼(Dabrafenib)和曲美替尼(Trametinib)聯(lián)用在BRAF V600E突變的膽管癌患者中達到了51%的總有效率(ORR)。

達拉菲尼是一種BRAF抑制劑，而曲美替尼是一種MEK抑制劑。它們分別針對RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶。當達拉菲尼與曲美替尼一起使用時，其在減緩腫瘤生長方面的效果被證明比單藥更好。

此前，美國FDA已相繼批準該組合療法用于治療BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC);作為BRAF V600E/K突變黑色素瘤患者的輔助療法;以及治療無法手術(shù)切除或擴散至身體其他部位(轉(zhuǎn)移性)、且有BRAF V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌(ATC)。

MD癌癥中心的這項試驗是首個針對BRAF突變膽管癌患者的前瞻性研究，提示這種靶向治療組合可能成為難治性晚期疾病患者亟需的治療選擇。試驗結(jié)果發(fā)表在《柳葉刀腫瘤學》雜志上。

“在這項研究中，我們看到達拉非尼和曲美替尼的組合具有臨床益處，應(yīng)被考慮作為這些患者的治療選擇，”MD癌癥中心腫瘤學副教授Vivek Subbiah博士說，“這些發(fā)現(xiàn)也加強了對膽管癌患者進行BRAF突變常規(guī)檢測的必要性。隨著精準腫瘤學的發(fā)展，針對這些罕見癌癥中的基因突變進行靶向治療是可行的，患者確實能從中受益?！?/p>

這項研究是正在進行的二期開放標簽多中心試驗的一部分，該試驗旨在測試該組合療法治療多種BRAF v600e突變罕見癌癥患者的有效性和安全性。膽管隊列納入了43名患者，他們都已接受至少一項先前治療。

試驗參與者包括91%白種人，5%亞洲人(日本血統(tǒng))，2%亞洲人(東亞血統(tǒng))和2%白人(阿拉伯/北非血統(tǒng))。參與者的中位年齡為57歲，其中女性占56%，男性占44%。

在美國每年有近1萬人被診斷為膽管癌。膽管癌在亞洲人中更常見，中國是全球膽管癌發(fā)病率最高的國家之一。雖然膽管癌相對罕見，約占所有消化道癌癥的3%，但絕不可掉以輕心，其惡性程度僅次于胰腺癌，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)是已是晚期，預后通常很差，且易復發(fā)，5年生存率低于10%。如果說胰腺癌是“癌王”，那膽管癌堪稱“癌后”。

膽管癌治療棘手、治療手段有限，標準治療主要是手術(shù)(符合條件的前提下)和化療。Subbiah博士指出，在晚期膽管癌患者中，化療的平均總生存期不到一年，因此迫切需要有效的新療法。

在確診為膽管癌的患者中，有5%~7%的人攜帶BRAF基因突變，而有BRAF V600E突變的患者預后更差。雖然靶向BRAF的單藥療法試驗對這些患者是有效的，但也顯示出顯著的毒性，包括繼發(fā)性惡性腫瘤。而在目前的試驗中，研究者將BRAF抑制劑(達拉菲尼)與MEK抑制劑(曲美替尼)結(jié)合使用，因為它們作用于同一信號通路的下游。

評估結(jié)果顯示：

· 該組合療法達到了51%的總反應(yīng)率(22例患者);

· 反應(yīng)的中位持續(xù)時間為8.7個月，有7位患者持續(xù)反應(yīng)時間超過12個月;

· 中位無進展生存期為9.1個月;

· 中位總生存期為13.5個月，其中56.4%和35.8%的患者在12個月和24個月仍然存活。

安全性方面，所有患者都經(jīng)歷過至少一次不良事件，最常見的是發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹瀉和疲勞。24名患者(56%)出現(xiàn)3級或4級不良反應(yīng)，最常見的是谷氨?；D(zhuǎn)移酶升高。這些副作用與之前該組合療法在其他癌癥中所觀察到的副作用一致。

“膽管癌的發(fā)展軌跡正在迅速改變，”MD胃腸腫瘤學教授Milind Javle博士說，“從這項研究可見，靶向治療已取得了重大突破。這對患BRAF V600E突變膽管癌的患者來說是一個重要進展，有望讓他們告別無藥可用的困境。”

膽管癌治療新進展

今年4月，美國FDA加速批準首個膽管癌靶向療法——FGFR2抑制劑Pemigatinib(Pemazyre)上市，用于治療先前接受過治療，但無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌成人患者，這些患者攜帶FGFR2基因融合或其他基因重排。大約9%~14%的膽管癌患者腫瘤中攜帶FGFR2融合，因此，大部分患者并不適用該療法。

免疫治療也值得期待。2020年美國癌癥研究協(xié)會(AACR)虛擬年會公布的一項隨機、多中心Ⅱ期研究顯示：使用聯(lián)合免疫療法——PD/L1抑制劑阿替利珠單抗+考比替尼(Atezolizumab+Cobimetinib)治療晚期膽管癌患者，顯著延長了無進展生存期。

此外，對于少數(shù)腫瘤中存在錯配修復缺陷(MMR-d)的膽管癌患者，可使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗(K藥)進行免疫治療。