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大腦是人體“司令部”，這么重要的地方自然“戒備森嚴(yán)”。

為阻止“侵略者”(病毒、細(xì)菌、有毒物質(zhì)等)進(jìn)入腦組織，大腦設(shè)置了一層“結(jié)界”——血腦屏障。但同時，大多數(shù)藥物也難以通過血腦屏障，為腦腫瘤等腦部疾病的治療帶來挑戰(zhàn)。

近日，新一代BRAF抑制劑ABM-1310在一期臨床試驗中迎來首例患者入組和給藥。在臨床前研究中，該藥已顯示出血腦屏障滲透方面的獨特優(yōu)勢。

“觸不到”的腦腫瘤

腦腫瘤分為原發(fā)性和繼發(fā)性，比例約1:20。肺癌、乳腺癌等諸多常見癌種發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的幾率相對較大。而且，一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者的治療選擇有限，五年生存率低，預(yù)后也較差。

雖然，免疫療法等新藥大大改善了腫瘤患者的生存質(zhì)量，延長了生存期，但由于血腦屏障這一特殊的存在，大部分抗癌藥的入腦率都很低，達(dá)不到療效濃度。因此，腦轉(zhuǎn)移始終是癌癥治療方面的一大挑戰(zhàn)。

據(jù)統(tǒng)計，僅美國每年就有近30萬腫瘤腦轉(zhuǎn)移新增病例，他們的5年生存率則不到5%。目前，對腦轉(zhuǎn)移患者的療法還是以放療為主，化療藥的選擇有限，不過，傳統(tǒng)放療的副作用較大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

腦轉(zhuǎn)移可以說是腫瘤治療最難“觸達(dá)”的地方，在延長腫瘤腦轉(zhuǎn)移患者生存期方面，現(xiàn)有療法表現(xiàn)不盡人意，但這也給新藥的研發(fā)留足了空間。

熱門靶點：BRAF抑制劑

BRAF是Raf激酶家族的一員，是下游MAPK信號通路中的最強(qiáng)激活劑，也是抗腫瘤治療中一個熱門的分子靶點。

BRAF在人體腫瘤中大約有8%的突變率，80%以上的突變形式是V600E突變。BRAF突變主要分布在黑色素瘤、甲狀腺乳頭狀癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等實體瘤中。

目前，BRAF抑制劑可以分為兩類，一是多靶點激酶抑制劑，對包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，如索拉非尼(Sorafenib)、瑞戈非尼(Regorafenib)等。這類抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣。

另一類BRAF V600E抑制劑，對BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類抑制劑主要用于治療黑色素瘤，如維羅非尼(Vemurafenib)、達(dá)拉非尼(Dabrafenib)等。

但第一代BRAF抑制劑主要在具有V600E突變的黑色素瘤患者身上效果較好，在具有同樣突變的其他腫瘤患者身上效果不佳，且容易產(chǎn)生耐藥性。

因此，需要開發(fā)新一代融合性和血腦滲透性更高的BRAF抑制劑，來幫助癌癥患者獲得更好的預(yù)后。

新一代藥物：ABM-1310

ABM-1310是一種高選擇性、高水溶性的新一代口服BRAF抑制劑，具有理想的血腦屏障滲透率。

在臨床前的腦轉(zhuǎn)移和腦原位瘤動物模型試驗中，ABM-1310顯著優(yōu)于維羅替尼，同等劑量的ABM-1310將中位生存期延長了一倍，有望成為治療各種惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移的新一代BRAF抑制劑。

去年11月底，ABM-1310獲得美國FDA臨床試驗許可，目前已在美國進(jìn)行臨床一期試驗(NCT04190628)。

這是一項多中心、開放標(biāo)簽、劑量遞增的臨床研究，旨在檢測ABM-1310在BRAF突變晚期實體瘤患者和腦轉(zhuǎn)移患者中安全性、耐受性、藥代動力學(xué)以及初步抗腫瘤活性，為1b/2期的臨床研究確定最佳劑量。

一期臨床試驗主要針對BRAF突變晚期腫瘤患者群體。通過有效的試驗設(shè)計，希望能在劑量遞增階段，盡早觀察到早期藥物療效。而這一階段獲取的重要臨床數(shù)據(jù)，將用于指導(dǎo)后期臨床項目的繼續(xù)推進(jìn)。

基于臨床前的藥效數(shù)據(jù)，無論是單一用藥還是聯(lián)合用藥，我們都希望ABM-131能盡快為治療陷入絕境的腦轉(zhuǎn)移癌患者帶來新的希望。