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　　二、BRPC新輔助化療方案的研究現(xiàn)狀

　　1992年Miller等提出了胰腺癌的新輔助化療概念，由于早期對(duì)于新輔助化療認(rèn)識(shí)不足，大部分學(xué)者認(rèn)為新輔助化療治療BRPC臨床意義不大。但隨著對(duì)胰腺癌細(xì)胞生物學(xué)行為研究的不斷深入，研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌早期就有血管及淋巴微轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，一味地追求根治手術(shù)甚至擴(kuò)大根治手術(shù)，對(duì)患者預(yù)后并無明顯改善作用。至此，新輔助化療再次引起學(xué)術(shù)界關(guān)注。

　　目前BRPC尚無規(guī)范、統(tǒng)一的新輔助化療方案，各中心使用的化療方案(周期、劑量等)差異亦較大。5-氟尿嘧啶(5-FU)在吉西他濱出現(xiàn)之前一直是胰腺癌輔助化療的首選藥物。因此臨床研究大多采用以5-FU或吉西他濱為主的單藥或聯(lián)合化療的方案。

　　目前使用較多的新輔助化療方案主要有3種：(1)FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑的四聯(lián)方案)，有效率為31.6%；(2)吉西他濱＋白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，有效率為23.0%；(3)吉西他濱＋替吉奧方案，有效率為29.0%。但3種方案的有效率均遠(yuǎn)未達(dá)到新輔助治療的有效率理想值(50.0%)。

　　FOLFIRINOX方案最早由法國(guó)醫(yī)師2003年首先提出使用，該方案在歐美人群中療效較好，但由于人種差異，亞洲人群對(duì)其耐受性較差，3級(jí)以上不良反應(yīng)率較其他化療方案高。因此，目前國(guó)內(nèi)對(duì)該方案進(jìn)行了改良即mFOLFIRINOX方案，并取得了不錯(cuò)療效，而吉西他濱＋白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案耐受性相對(duì)較好，但價(jià)格較為昂貴。

　　FOLFIRINOX方案是近年胰腺癌新輔助化療的研究熱點(diǎn)。近期一項(xiàng)納入884例BRPC患者的日本多中心研究表明，新輔助治療可提高胰腺癌的R0切除率，延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間(新輔助治療：25.7個(gè)月比單純手術(shù)治療：19.0個(gè)月，P＝0.015)。亞組分析顯示，接受新輔助化放療患者比僅采用新輔助化療的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和術(shù)后局部復(fù)發(fā)率低，但整體生存期無顯著影響。Barenboim等對(duì)23例BRPC患者使用FOLFIRINOX方案進(jìn)行新輔助化療，結(jié)果20例BRPC患者達(dá)到可切除狀態(tài)并接受了根治性手術(shù)，術(shù)后中位生存時(shí)間34.3個(gè)月，且經(jīng)化療后接受手術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更低。

　　2018年韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究表明，采取新輔助治療＋手術(shù)治療的BRPC患者2年生存率、中位生存時(shí)間以及R0切除率明顯高于直接手術(shù)組(41.7%、21個(gè)月、51.8%比26.1%、12個(gè)月、26.1%)。此外，一項(xiàng)來自哈佛附屬麻省醫(yī)院的Ⅱ期臨床研究顯示，在接受新輔助治療方案的48例患者中，32例患者完成化療后手術(shù)治療，其中31例達(dá)到R0切除，所有患者中位無進(jìn)展生存期為14.4個(gè)月，中位生存時(shí)間3.7個(gè)月，其中手術(shù)患者的中位無進(jìn)展生存期為48.6個(gè)月。

　　此外一項(xiàng)針對(duì)FOLFIRINOX方案治療BRPC的薈萃分析顯示，使用FOLFIRINOX方案的313例BRPC患者，67.8%的患者進(jìn)行了手術(shù)治療，R0切除率達(dá)83.9%，其中283例患者生存時(shí)間得到確切統(tǒng)計(jì)分析，平均中位生存時(shí)間為22.2個(gè)月，無病進(jìn)展期高達(dá)18個(gè)月。

　　這一結(jié)果令人鼓舞，但仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。雖然近年來許多薈萃分析及一項(xiàng)納入18 243例胰腺癌患者資料的研究顯示，新輔助化療可使胰腺癌患者獲益。目前，多項(xiàng)前瞻性臨床研究正在緊鑼密鼓開展，但國(guó)內(nèi)尚無多中心大樣本的BRPC患者新輔助化療研究，仍然缺乏高級(jí)別的循證證據(jù)指導(dǎo)臨床，因此急需進(jìn)行更嚴(yán)格的多中心高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，全面評(píng)估新輔助化療的適應(yīng)證及療效。

　　三、BRPC新輔助放療方案的現(xiàn)狀

　　由于聯(lián)合放療可能增加治療的不良反應(yīng)，比如放療可增加局部纖維化和動(dòng)脈脆性的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加手術(shù)難度和并發(fā)癥發(fā)生率，導(dǎo)致是否需要聯(lián)合放療成為目前新輔助治療爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。也有研究表明局部放療可以有效地控制腫瘤局部進(jìn)展，降低對(duì)新輔助化療不敏感患者延誤手術(shù)時(shí)機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可減小全身化療劑量，有效減輕化療帶來的不良反應(yīng)。

　　Zettervall等研究發(fā)現(xiàn)，新輔助放療可增加胰腺組織纖維化從而降低術(shù)后胰漏發(fā)生率。因此，綜合以上因素，許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)在胰腺癌的新輔助治療方案中加入放療，即新輔助化療后續(xù)貫放療。新輔助放療的放療方式為調(diào)強(qiáng)放療(Intensity modulated radiotherapy，IMRT)和立體定向放療(Stereotactic radiotherapy，SRT)。

　　IMRT是一種傳統(tǒng)的三維適形放療方法，根據(jù)具體的解剖結(jié)構(gòu)及靶區(qū)內(nèi)的三維形狀調(diào)節(jié)射束強(qiáng)度從而降低放療對(duì)正常組織的損傷。但缺點(diǎn)是耗時(shí)較長(zhǎng)、單位面積劑量低、療效較差。SRT的問世彌補(bǔ)了傳統(tǒng)放療的不足，其優(yōu)點(diǎn)在于精度高、局部靶區(qū)劑量高、損傷低、療效好。SRT技術(shù)自2004年首次應(yīng)用于胰腺癌以來，主要用于誘導(dǎo)或同步放化療治療并取得了較好的治療效果。

　　一項(xiàng)來自美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)H. Lee Moffitt腫瘤研究所的研究分析了接受30Gy SRT的110例BRPC患者資料，結(jié)果顯示治療后患者手術(shù)邊緣陰性率達(dá)96%，中位生存時(shí)間19.2個(gè)月。一項(xiàng)來自美國(guó)密歇根大學(xué)的前瞻性研究共納入18例BRPC患者，患者在完成3個(gè)周期的化療后接受劑量為33 Gy(6.6 Gy×5)的SRT，結(jié)果顯示SRT的耐受性良好，放療后共12例患者接受手術(shù)治療，其中11例患者達(dá)到R0切除(R0切除率92%)。盡管中位生存時(shí)間較好(22個(gè)月)，但術(shù)后1年腫瘤局部復(fù)發(fā)率較高，提示SRT作為新輔助放療手段仍需在靶區(qū)、劑量等方面進(jìn)一步完善。綜上，新輔助放療在BRPC新輔助治療中的作用仍需高質(zhì)量大樣本的研究證實(shí)。

　　四、展望

　　目前，血管侵犯已不再視為胰腺癌手術(shù)的禁忌證，新輔助治療在控制BRPC進(jìn)展、提高手術(shù)切緣陰性率、降低局部淋巴結(jié)陽(yáng)性率、減少術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及延長(zhǎng)患者預(yù)后方面的作用已經(jīng)基本達(dá)成共識(shí)。BRPC的治療仍是胰腺癌臨床研究中的熱點(diǎn)及難點(diǎn)，手術(shù)切除依然是胰腺癌唯一可能獲得根治的治療手段，但是由于目前缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不同的化療方案、周期的選擇以及是否聯(lián)合放療尚無明確共識(shí)。

　　好醫(yī)友表示，新輔助治療方案和周期、手術(shù)時(shí)機(jī)、新輔助治療是否增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)仍舊需重點(diǎn)關(guān)注和探討。隨著胰腺癌的生物學(xué)特性及行為的進(jìn)一步闡述以及許多新型的化療藥物和靶向藥物的出現(xiàn)，未來BRPC的研究方向應(yīng)著重于多學(xué)科會(huì)診、精準(zhǔn)醫(yī)療方向發(fā)展。期待更多的高質(zhì)量前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究新輔助治療在BRPC中的作用，進(jìn)一步規(guī)范BRPC的診治并提高其療效。