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要點(diǎn)：

●尋找兒童癌癥的基因靶點(diǎn)并不容易，因?yàn)榇蠖鄶?shù)兒童癌癥和成人癌癥的基因變化不同。

●由醫(yī)學(xué)博士金伯利·斯蒂格邁爾(Kimberly Stegmier)領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究正開(kāi)始改變這一現(xiàn)狀。

●科學(xué)家希望通過(guò)研究新的基因組和化學(xué)技術(shù)的結(jié)合，以找到潛在的藥物。

針對(duì)TP53通路的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將探索治療尤文氏肉瘤和其他兒童癌癥患者的方法。

《柳葉刀》曾調(diào)查了26年兒童的死亡率分析，發(fā)現(xiàn)癌癥已成為兒童第一大死因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每3分鐘就有1名兒童死于癌癥。

成人癌癥的基因突變有時(shí)會(huì)成為藥物的靶點(diǎn)，但大多數(shù)兒童癌癥缺乏理想的靶點(diǎn)。這是因?yàn)閮和幕蜃兓３．a(chǎn)生融合蛋白，這種蛋白不易被藥物攻擊。

但丹娜法伯癌癥中心、波士頓兒童癌癥和血液疾病中心Stegmier博士研究團(tuán)隊(duì)成功運(yùn)用了新的基因組和化學(xué)技術(shù)，為孩子們帶來(lái)新的希望。

他們針對(duì)尤文氏肉瘤和其他種類的兒童癌癥患者開(kāi)展了一項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)。這些類型的癌癥都具有一個(gè)特定的基因型，和成人癌癥不同的是，它們都有一個(gè)正常的、未經(jīng)修改的TP53 腫瘤抑制基因。

TP53有時(shí)候被稱為“基因組守護(hù)者”，通常情況下，TP53可以幫助清除癌變細(xì)胞。TP53在尤文氏肉瘤和大多數(shù)兒童癌癥中不發(fā)生突變，但分子機(jī)制在某種程度上抑制了TP53作為“守護(hù)者”的工作。

基因敲除

尤文氏肉瘤是科學(xué)家們尋找兒童癌癥基因突破的首批研究對(duì)象之一。這是一種兒童骨癌，主要的治療方法是高強(qiáng)度化療。相關(guān)研究由博德研究所、丹娜-法伯癌癥中心、波士頓兒童醫(yī)院和布列根和婦女醫(yī)院的科學(xué)家合作進(jìn)行。利用CRISPR-Cas9基因編輯癌細(xì)胞系，研究人員正在系統(tǒng)地逐個(gè)刪除基因組中的每一個(gè)基因，以觀察哪個(gè)基因的缺失會(huì)影響細(xì)胞增殖。

CRISPR-Cas9基因編輯方法，圖片來(lái)源：Wikipedia

TP53基因突變的細(xì)胞或許能在實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的更好，實(shí)驗(yàn)中尤文氏肉瘤和其他癌癥的許多細(xì)胞系都具有TP53基因突變。但科學(xué)家更希望分析野生型TP53的尤文氏肉瘤細(xì)胞系，因?yàn)檫@在兒童和青少年中更具代表性。

通過(guò)逐一敲除實(shí)驗(yàn)，科學(xué)們發(fā)現(xiàn)其中幾個(gè)基因的缺失可以抑制野生型TP53細(xì)胞的增殖(而非突變細(xì)胞系)。研究小組重點(diǎn)研究了四個(gè)基因，這四個(gè)基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)可以被藥物抑制。他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞系和小鼠模型中進(jìn)行了藥物測(cè)試來(lái)驗(yàn)證他們的發(fā)現(xiàn)，結(jié)果發(fā)表在《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)》雜志上。

MDM2和MDM4基因

從基因組篩選出來(lái)的兩個(gè)基因是一對(duì)著名的TP53調(diào)節(jié)器，稱為MDM2和MDM4。在尤文氏肉瘤細(xì)胞系中，MDM2和MDM4蛋白僅在野生型TP53細(xì)胞中有活性。它們?cè)谛∈竽[瘤模型中也很活躍。

Stegmier已和化學(xué)生物學(xué)家Loren Walensky博士、丹娜-法伯癌癥中心和波士頓兒童醫(yī)院的同事一起研究了這對(duì)基因在兒童白血病中的作用。幾年前，Walensky實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明，同時(shí)攻擊這兩種蛋白質(zhì)可能是殺死癌細(xì)胞的一種有效方法，并據(jù)此開(kāi)發(fā)了新型的“釘合肽”藥物。

其中一種藥物在野生型TP53的尤文氏肉瘤小鼠模型中取得了顯著的效果。殺死了腫瘤細(xì)胞并減慢腫瘤生長(zhǎng)，有一只老鼠的腫瘤甚至在治療后完全消失。

當(dāng)臨床試驗(yàn)專家Steven Dubois博士在Stegmier實(shí)驗(yàn)室會(huì)議上聽(tīng)到這些結(jié)果時(shí)，他立即問(wèn)道：“我們什么時(shí)候進(jìn)行臨床試驗(yàn)?”不久后便開(kāi)展了針對(duì)MDM2/MDM4釘合肽候選藥物的臨床研究。Stegmier為他們的成果能在兩年內(nèi)從基礎(chǔ)科學(xué)研究轉(zhuǎn)化為兒科臨床試驗(yàn)而感到非常興奮。

她說(shuō)，在臨床前研究中，這種肽類藥物與尤文氏肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療有協(xié)同作用。如果MDM2/MDM4實(shí)驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)成功，下一步可能是將其與化療藥物相結(jié)合用于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的兒童癌癥患者。

USP7和PPM1D基因

從CRISPR-Cas9基因組分析篩選出來(lái)另外兩個(gè)是USP7和PPM1D基因。開(kāi)發(fā)藥物的確定程度盡管比不上MMD2 和 MMD4，但這個(gè)方向的努力也迅速得到了其他丹娜法伯科學(xué)家的幫助，其中最引人注目的是USP7。

基因組分析顯示USP7是一個(gè)強(qiáng)有力的靶點(diǎn)，但最初設(shè)計(jì)用來(lái)抑制USP7蛋白的化合物沒(méi)有按預(yù)期發(fā)揮作用。這讓Stegmier和她的同事們感到困惑，直到他們發(fā)現(xiàn)了由丹娜法伯化學(xué)生物學(xué)家Sara Buhrlage博士的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的一篇更具體的關(guān)于USP7抑制劑的論文。

“我們給她打電話后，她一天之內(nèi)就把化學(xué)物質(zhì)帶給了我們。”Stegmaier說(shuō)。這種USP7抑制劑很快顯示了效果，并幫助加速了目標(biāo)藥物開(kāi)發(fā)。

展望

Stegmaier說(shuō)：“如果把MDM2、MDM4與USP7抑制劑結(jié)合在一起，就可能會(huì)產(chǎn)生不可思議的協(xié)同作用。這個(gè)想法現(xiàn)在還處于非常早期的階段。我們希望并相信有一天，這些類型的靶向治療可以取代細(xì)胞毒性化療。”

“我們正在探索新的生物學(xué)，并用新的基因組和化學(xué)技術(shù)來(lái)解決以前無(wú)法解決的問(wèn)題。我們認(rèn)為這項(xiàng)研究也與其他具有正常TP53的兒童癌癥相關(guān)。”